Determinació dels receptors proteics de molt alta afinitat de les neurotoxines clostridials: implicació dels receptors en els processos d'internalització per endocitosi, translocació i transport retro

Las neurotoxinas clostridiales (CNTs) son metaloproteasas dependientes de Zn\super 2+\nosuper que entran en el citosol por endocitosis y translocación, y modifican de forma muy específica algunos componentes del aparato de neurosecreción. El propósito del presente proyecto será: 1) Estudiar la unión de las CMTs a la membrana presináptica de las terminaciones nerviosas, y estudiar la consistencia de la hipótesis de que algunos receptores con actividad tirosina quinasa (TyrKRs) serían buenos candidatos como receptores específicos de \i muy alta\i0 afinidad de las CNTs. 2) Estudiar la internalización de las neurotoxinas, tanto la toxina tetánica (TeTx) como algunas isoformas de las botulínicas, y su coincidencia con la internalización de TyrKRs y de algunas neurotrofinas en vesículas endocíticas. 3) Completar el estudio de los mecanismos de transducción alterados por las CNTs, prestando especial atención al fragmento Hc-TeTx, responsable de la unión a los receptores de membrana. 4) Estudiar el transporte retroaxonal del fragmento HC-TeTx y su coincidencia en el transporte con receptores de membrana TyrKRs tales como el trkA, el trkB, etc 5) Estudiar las características diferenciales entre la activación de los mecanismos de transducción de señales de las neurotrofinas y la TeTx o el fragmento Hc-TeTx. 6) Por último, entre las acciones de la TeTx descritas por nuestro grupo, el bloqueo del transporte de serotonina, se estudiará el posible uso terapéutico de fragmentos no tóxicos (como el Hc-TeTx) como inhibidores selectivos de la captación de serotonina (SSRis) y como inhibidores que poseen un elevado tropísmo sobre el SNC.