Apoptosis induïda per ceramida enn cèl·lules del sistema nervios estudi de l'alteració del metabolisme de la fosfatidilcolina com a mecanisme desencadenant i guia per al desenvolupament d'estratègies

El propósito general del presente proyecto consiste en averiguar el papel de las alteraciones del metabolismo de fosfatidilcodina en los mecanismos de inducción de apoptosis por ceramida en células del sistema nervioso, así como investigar la posibilidad de intervenir sobre la ruta de síntesis de este fosfolípido con vistas a desarrollar estrategias citoprotectoras. Nuestras propias observaciones previas indican que: i) la inducción de apoptosis por adición exógena de un análogo permeable de ceramida (C2-ceramida) en neuronas granulares de cerebelo cursa con una inhibición de la síntesis de fosfatidilcolina; ii) la inducción de apoptosis en estas mismas células por depleción de potasio extracelular cursa sin que se afecte la síntesis de fosfatidilcolina; iii) la adición de fosfatidilcolina exógena previene totalmente la caída de viabilidad celular inducida por C2-ceramida, pero no la inducida por depleción de potasio extracelular, iv) la apoptosis inducida por elevación de los niveles endógenos de ceramida mediante inhibición de la ceramidasa o por adición de esfingomielinasa también es revertida en presencia de fosfatidilcolina exógena. Sobre la base de estos antecedentes, junto con las evidencias de otros grupos que indican que diversos fármacos citotóxicos también interfieren con el metabolismo de la fosfatidilcolina, se proponen los siguientes objetivos: 1) Averiguar si la inhibición de las síntesis de fosfatidilcolina es una etapa temprana en la inducción de apoptosis por ceramida; 2) Establecer patrones comunes en el progreso de la cascada de señales apoptóticas en varios modelos de muerte celular inducida por fármacos que interfieren con la síntesis de fosfatidilcolina, como ceramida, farnesol, hexadecilfosfocolina y ET 18-OCH3; 3) Identificar las reacciones de síntesis y degración de fosfatidilcolina afectadas por ceramida; 4) Explorar los mecanismos implicados en la acción citoprotectora de la fosfatidilcolina; 5) 6) 7)