Reprogramación epigenética de la microglía senescente: consecuencias para la neurodegeneración dopaminérgica asociada a la edad en la enfermedad de Parkinson

La reactividad mediada por microglía contribuye a la degeneración neuronal dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson (EP). Datos previos obtenidos de pacientes y modelos experimentales indican que el fenotipo de la microglía permanece alterado de manera crónica. Sin embargo, el mecanismo que impulsa este fenotipo persistente y deletéreo de la microglía sigue siendo poco conocido. Cada vez existen más evidencias que sugieren que el destino crónico de la microglía puede estar impulsado por cambios en el cuadro epigenético. Así, las modificaciones de la reprogramación epigenética relacionadas con la edad pueden ser la base del fenotipo proinflamatorio a largo plazo de la microglía. Numerosas publicaciones sugieren que la senescencia celular se solapa con indicadores proinflamatorios, lo que indica que la neuroinflamación mediada por el envejecimiento puede facilitar la programación persistente y asociada a la enfermedad de la microglía. En la presente propuesta, pretendemos analizar las características comunes a la proinflamación y la senescencia de la microglía en el contexto de la neurodegeneración dopaminérgica relacionada con la edad, y cómo se refleja en la inducción de una reprogramación epigenética permanente. Para ello, utilizaremos abordajes experimentales in vitro para simular el estado proinflamatorio de la microglía en el escenario parkinsoniano, modelos experimentales de EP en roedores, considerando el factor envejecimiento, muestras de mesencéfalo de primates no humanos envejecidos de forma natural y muestras de pacientes con EP. Los objetivos de la propuesta intentarán responder a dos preguntas fundamentales, si la proinflamación mediada por la microglía y relacionada con la edad se exacerba en el parkinsonismo y si la reactividad persistente de la microglía se debe a la reprogramación epigenética derivada de la senescencia. Es importante destacar que los modelos in vitro e in vivo nos permitirán probar terapias senomórficas que pueden ser efectivas para reducir el fenotipo reactivo persistente de la microglía, pudiendo ser beneficiosas para evitar la neurodegeneración dopaminérgica parkinsoniana. Así mismo, esta propuesta contribuirá a generar nuevo conocimiento sobre la senescencia celular de la microglía en la EP y a identificar dianas senoterapéuticas para esta enfermedad tan incapacitante asociada a la edad.