PAPEL DEL RECEPTOR SIGMA1 EN LA MODULACION DE LAS DISFUNCIONES DE LA MEMBRANA DEL RETICULO ENDOPLASMATICO ASOCIADA A MITOCONDRIA (MAM) EN LA DEGENERACION DE MOTONEURONAS

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad de las motoneuronas que cursa con pérdida progresiva de motoneuronas (MN), parálisis muscular y muerte prematura. El receptor intracelular Sigma 1 (Sigma1R) es una proteína altamente expresada en las motoneuronas, principalmente en el retículo endoplásmico (RE), en la membrana del RE asociada a mitocondrias (MAM) y en contacto con los sitios postsinápticos colinérgicos. Sigma1R modula mecanismos esenciales para la supervivencia de las motoneuronas, incluidas excitotoxicidad, homeostasis del calcio, estrés de RE y disfunción mitocondrial.
El tratamiento con tres ligandos Sigma1R, los agonistas PRE084 y SA4503 y el antagonista BD1063, en el modelo de ratón SOD1G93A de ELA mostró que PRE084 y BD1063 preservaron la función neuromuscular y aumentaron el número de MN supervivientes en los ratones tratados. SA4503 no mejoró la supervivencia de MN. Los análisis moleculares revelaron que el flujo autofágico y el estrés de RE, dos vías implicadas en la fisiopatología de la ELA, no se modificaron con los tratamientos con Sig-1R en ratones SOD1G93A. La sección de raíces espinales en ratones adultos indujo una pérdida de MN lumbares del 35% a los 28 días y del 42% a los 42 días. Los ligandos de Sigma1R PRE-084, SA4503 y BD1063 redujeron la pérdida de MN en aproximadamente un 20%, asociada a la modulación de marcadores de estrés del RE IRE1α y XBP1.
Dos nuevos ligandos Sigma1R sintetizados, EST79232 y EST79376, con propiedades fisicoquímicas similares pero funcionalidad opuesta sobre Sigma1R, se evaluaron como neuroprotectores para prevenir la degeneración de MN en los dos modelos experimentales. El agonista EST79232 aumentó significativamente la supervivencia de MN in vitro y en los dos modelos de degeneración de MN, mientras que el antagonista EST79376 preservó MN in vitro y después de la lesión de raíces espinales, pero no en ratones SOD1G93A.
La sobreexpresión de TOM70, proteína integrante del complejo MAM se logró mediante inyección intratecal de un vector AAV. La administración de AAV-TOM70 a dos dosis en ratones SOD1G93A no ha producido beneficios ni en la actividad motora ni en preservación de motoneuronas. La adición del agonista PRE084 tampoco ha dado beneficios detectables sobre los que genera el PRE084 por sí solo.
Alternativamente, hemos ensayado tratamiento con DIDS, un inhibidor de la oligomerización de VDAC1, con la finalidad de modular el complejo MAM. En este caso, tampoco se han observado mejoras funcionales en ratones SOD1G93A, mientras que en el modelo de lesión de raíces espinales ha aumentado la supervivencia de motoneuronas espinales y reducido la reactividad microglial y astroglial de forma significativa.