LESIONES NEUROVASCULARES Y ESTRES OXIDATIVO EN EL SINDROME DE MARFAN

  • Jimenez Altayo, Francesc (Principal Investigator)
  • DELGADO CALVARRO, MARIA ISABEL (Collaborator)
  • Diaz Perez, Andrea (Collaborator)
  • Pérez Fernández, Belén (Investigator)

Project Details

Description

EL ANEURISMA AORTICO (AA) Y EL ICTUS SE ENCUENTRAN ENTRE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE MUERTE EN TODO EL MUNDO. NIVELES ALTOS Y PERSISTENTES DE ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO Y NITROGENO CAUSAN DAÑOS IRREVERSIBLES Y ACTIVAN LAS VIAS INFLAMATORIAS, QUE A SU VEZ, CONTRIBUYEN A LA FISIOPATOLOGIA DEL AA Y DEL ACCIDENTE CEREBROVASCULAR. DESAFORTUNADAMENTE, NO TIENEN OPCIONES DE TRATAMIENTO FARMACOLOGICO SEGURAS Y EFECTIVAS. LA REPARACION QUIRURGICA PROFILACTICA DE LA AORTA DILATADA ES EL ENFOQUE MAS EFICAZ PARA PREVENIR LA ROTURA AORTICA EN EL SINDROME DE MARFAN (SMF). SIN EMBARGO, CADA VEZ ESTA MAS CLARO QUE ESTA ESTRATEGIA CONLLEVA RIESGOS DE DAÑO NEUROVASCULAR, QUE INCLUYEN EL ACCIDENTE CEREBROVASCULAR.

LOS EXPERIMENTOS PRELIMINARES DE ESTE PROYECTO INDICAN QUE LOS PACIENTES CON SMF MUESTRAN NIVELES CIRCULANTES MAS ALTOS DE ACIDO URICO (AU) Y ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO, MIENTRAS QUE LOS RATONES SMF MUESTRAN NIVELES SIMILARES DE AU, AUMENTO DEL ESTRES OXIDATIVO CEREBROVASCULAR Y DE LA ACTIVIDAD DE XANTINA OXIDASA, ASOCIADO CON UNA REDUCCION DEL AA DESPUES DEL TRATAMIENTO CON ALOPURINOL. NUESTRA HIPOTESIS ES QUE EL AA EN EL SMF AUMENTA TANTO EL ESTRES OXIDATIVO Y LA INFLAMACION EN LUGARES REMOTOS A LA AORTA, CONTRIBUYENDO AL DAÑO NEUROLOGICO. ESTE DAÑO SE AGRAVA EN LOS HOMBRES Y DESPUES DE LA MENOPAUSIA EN LAS MUJERES. BAJO ESTE ESCENARIO, LOS EPISODIOS ISQUEMICOS CULMINAN EN UN DAÑO CEREBRAL Y AORTICO MAS SEVERO EN RATONES MACHOS Y EN HEMBRAS OVARIECTOMIZADAS (MENOPAUSIA QUIRURGICA) CON SMF. TANTO UN TRATAMIENTO ANTIOXIDANTE CON AU POSTERIOR A UN ICTUS COMO UN TRATAMIENTO PREVENTIVO AORTO-PTOTECTIVO CON ALOPURINOL SON NEUROPROTECTORES Y ATENUAN LA PROGRESION DEL AA. ADEMAS, UN ESTUDIO PREVIO MOSTRO QUE NIVELES CRONICOS ELEVADOS DE AU EN RATONES SIN URICASA (UOX+/-) PROLONGAN SU ESPERANZA DE VIDA E INDUCEN NEUROPROTECCION DESPUES DE UN ICTUS. AQUI, ANTICIPAMOS DOS POSIBLES HIPOTESIS EN RATONES SMF (FBN1C1039G/+ - UOX +/-) CON ELEVACION CRONICA DE LOS NIVELES DE AU: (1) EL AU ACTUA COMO UN PROOXIDANTE QUE EMPEORA EL AA Y EL ACCIDENTE CEREBROVASCULAR; O (2) EL AU ES UNA RESPUESTA PROTECTORA COMPENSATORIA/ADAPTATIVA, QUE REDUCE ESTOS DOS PROCESOS PATOLOGICOS.

LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS SON LOS SIGUIENTES: 1) ESTUDIAR LA INFLUENCIA DE LOS AA TORACICOS EN RATONES FBN1C1039G/+ (SMF) SOBRE EL FLUJO SANGUINEO CEREBRAL, LA FUNCION CEREBRAL, LAS PROPIEDADES CEREBROVASCULARES Y LOS FENOTIPOS TROMBOTICOS E INFLAMATORIOS EN MACHOS Y HEMBRAS OVARIECTOMIZADAS; 2) EVALUAR EL IMPACTO DE LA ISQUEMIA CEREBRAL EN RATONES SMF COMPARADOS CON RATONES WILD-TYPE, MIDIENDO EL DAÑO CEREBRAL POSTERIOR AL ACCIDENTE CEREBROVASCULAR, LAS PROPIEDADES CEREBROVASCULARES Y LA PROGRESION DEL AA; 3) EVALUAR LAS POSIBLES ACCIONES BENEFICIOSAS DE UN TRATAMIENTO CRONICO PREVENTIVO CON ALOPURINOL Y DEL TRATAMIENTO AGUDO POSTERIOR AL ICTUS CON AU SOBRE EL DAÑO CEREBRAL POST-ICTUS Y LA PROGRESION DEL AA; Y 4) ESTUDIAR EL IMPACTO DE LA ISQUEMIA CEREBRAL EN RATONES SMF QUE CARECEN DE EXPRESION DEL GEN URICASA (FBN1C1039G/+ - UOX +/-), Y QUE PRESENTAN UNA ELEVACION CRONICA DE LOS NIVELES DE AU.

LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO APORTARAN LA PRIMERA EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE ASOCIARA EL AA CON UN MAYOR DAÑO CEREBRAL DESPUES DE UN ACCIDENTE CEREBROVASCULAR, PROPORCIONARAN INFORMACION CRUCIAL SOBRE LOS MECANISMOS IMPLICADOS, Y ESTABLECERAN LAS BASES PARA UNA NUEVA TERAPIA EFICAZ PARA ATENUAR TANTO EL DAÑO CEREBRAL POSTERIOR AL ACCIDENTE CEREBROVASCULAR COMO LA PROGRESION DEL AA.
StatusActive
Effective start/end date1/09/2131/08/24

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