Project Details
Description
La aldehído deshidrogenasa (ALDH) cataliza la oxidación irreversible NAD(P)+-dependiente de una amplia gama de aldehídos a sus correspondientes ácidos carboxílicos. Las isoformas humanas de ALDH1A están asociadas con la enfermedad cancerosa y se utilizan ampliamente como biomarcadores de células madre cancerosas y, recientemente, se han relacionado con la reprogramación metabólica necesaria para impulsar el crecimiento tumoral. La evidencia de que la ALDH puede secretarse a través de vesículas extracelulares o exosomas respalda su papel en el mantenimiento y la metástasis de los tumores. Además, dado que una amplia variedad de agentes quimioterapéuticos exhiben grupos aldehído o provocan estrés oxidativo, pueden inactivarse mediante la acción de la ALDH. La presente propuesta de Proyecto está prevista como una continuación y ampliación del proyecto PID2020-119424RB-I00, previamente financiado. Nuestra hipótesis de trabajo es que el uso de inhibidores de enzimas contra una o más isoformas de ALDH ofrecerá una nueva terapia coadyuvante contra el tratamiento y la recurrencia del cáncer. Este enfoque se basa en la observación de que la ALDH se induce tras el tratamiento con quimioterapia, lo que posteriormente aumenta la quimiorresistencia. Por el contrario, silenciar o inhibir la ALDH restablece la sensibilidad al tratamiento. La novedad y la potencia de este enfoque es que la terapia combinada podrá mejorar
mediante la nanoencapsulación de fármacos, lo que permitirá una selección y captación celular adecuadas. Ambos enfoques, la terapia combinada y la liberación controlada mediante nanopartículas, aumentarán la probabilidad de un tratamiento exitoso al tiempo que disminuirán la dosis sistémica y, por lo tanto, los efectos secundarios indeseables. Este enfoque ya ha despertado el interés de inversores financieros y empresas farmacéuticas.
El objetivo general del proyecto es continuar avanzando en el descubrimiento de nuevos pan-inhibidores y selectivos de isoformas de ALDH para bloquear la actividad de ALDH, así como investigar las características estructurales detalladas de cada isoforma que puedan resultar útiles en el diseño de inhibidores selectivos de isoforma. Como objetivos específicos continuaremos buscando nuevos paninhibidores e inhibidores específicos de isoformas de ALDH. Con este fin, pretendemos utilizar el cribado de alto rendimiento de una
quimioteca comercial compuesta por compuestos reactivos contra cisteína (residuo catalítico del centro activo de ALDH). Por otra parte, también diseñaremos inhibidores peptídicos para alterar la interfaz de las subunidades de la ALDH. Utilizaremos cristalografía de rayos X, criomicroscopía electrónica y dinámica molecular QM/MM para revelar interacciones en la unión de inhibidores y mecanismos moleculares, a partir del análisis estructural de complejos enzima-inhibidor. También examinaremos los efectos celulares de inhibidores
seleccionados y confirmaremos la presencia de actividad de ALDH en exosomas. Finalmente, desarrollaremos estrategias novedosas basadas en nanoencapsulación para mejorar la administración de inhibidores y su absorción celular, en colaboración con una empresa farmacéutica-biotecnológica y grupos de investigación especializados.
mediante la nanoencapsulación de fármacos, lo que permitirá una selección y captación celular adecuadas. Ambos enfoques, la terapia combinada y la liberación controlada mediante nanopartículas, aumentarán la probabilidad de un tratamiento exitoso al tiempo que disminuirán la dosis sistémica y, por lo tanto, los efectos secundarios indeseables. Este enfoque ya ha despertado el interés de inversores financieros y empresas farmacéuticas.
El objetivo general del proyecto es continuar avanzando en el descubrimiento de nuevos pan-inhibidores y selectivos de isoformas de ALDH para bloquear la actividad de ALDH, así como investigar las características estructurales detalladas de cada isoforma que puedan resultar útiles en el diseño de inhibidores selectivos de isoforma. Como objetivos específicos continuaremos buscando nuevos paninhibidores e inhibidores específicos de isoformas de ALDH. Con este fin, pretendemos utilizar el cribado de alto rendimiento de una
quimioteca comercial compuesta por compuestos reactivos contra cisteína (residuo catalítico del centro activo de ALDH). Por otra parte, también diseñaremos inhibidores peptídicos para alterar la interfaz de las subunidades de la ALDH. Utilizaremos cristalografía de rayos X, criomicroscopía electrónica y dinámica molecular QM/MM para revelar interacciones en la unión de inhibidores y mecanismos moleculares, a partir del análisis estructural de complejos enzima-inhibidor. También examinaremos los efectos celulares de inhibidores
seleccionados y confirmaremos la presencia de actividad de ALDH en exosomas. Finalmente, desarrollaremos estrategias novedosas basadas en nanoencapsulación para mejorar la administración de inhibidores y su absorción celular, en colaboración con una empresa farmacéutica-biotecnológica y grupos de investigación especializados.
| Status | Active |
|---|---|
| Effective start/end date | 1/09/24 → 31/12/27 |