EPIGENOMICS OF A TRANSLATIONAL GENETIC RAT MODEL OF SCHIZOPHRENIA-LINKED TRAITS: EFFECTS OF ENRICHED OR IMPOVERISHED EARLY EXPERIENCE

ANTECEDENTES.- La esquizofrenia (SZ) es un trastorno mental severo que afecta al 1 por ciento de la población. Su etiología es multifactorial, con múltiples genes que interactúan con factores ambientales a lo largo del desarrollo. Es probable que los factores ambientales contribuyan a la etiología de la SZ a través de procesos epigenéticos (p. ej., metilación del ADN -mADN-,entre otros), que
contribuyen a cambios en la expresión génica sin alterar el código genético. Se asume que las modificaciones epigenéticas en la SZ pueden representar huellas moleculares de adversidades ambientales durante el desarrollo. La investigación con modelos animales respalda el impacto duradero de los factores ambientales en los procesos epigenéticos relacionados con cambios neuroconductuales
perdurables. Sin embargo, la mayoría (si no todos) los estudios han explorado la implicación de "factores ambientales adversos" en la etiología de los rasgos neuroconductuales relacionados con la SZ. Hasta la fecha, ningún estudio ha abordado si (i) las experiencias neonatales-juveniles positivas, respecto a las experiencias infantiles-juveniles adversas, pueden (ii) afectar diferencialmente los procesos epigenéticos y (iii) conductuales vinculados a la SZ en (iv) ratas vulnerables genéticamente seleccionadas (como las cepas RHA vs. RLA, que exhiben fenotipos conductuales/cognitivos diferenciales relacionados con la SZ) de (v) ambos sexos. Este será un objetivo del presente proyecto.
La HIPÓTESIS general es que dos tratamientos ambientales infanto-juveniles (uno positivo, la estimulación neonatal NH-, y otro negativo, el aislamiento social SI-), deberían dar lugar a cambios epigenéticos (mADN) cerebrales, y conductuales/cognitivos, diferenciales entre ratas RHA vs. RLA y entre ambos sexos, y dichos efectos epigenéticos deberían relacionarse con los cambios conductuales/cognitivos observados.
OBJETIVOS.- Realizar, por primera vez, un estudio de mADN en corteza prefrontal (PFC) e hipocampo (HPC) en todo el genoma, en un modelo genético de rata vulnerable a síntomas relacionados con la SZ (las ratas RHA vs. RLA; ambos sexos), tratadas con NH (durante los primeros 21 días de vida) o SI (aislamiento social infantil-adolescente). Un segundo estudio evaluará la expresión génica diferencial en PFC e HPC de ratas RHA/RLA de ambos sexos tratadas con NH, en dos edades diferentes, adolescencia y edad adulta.
MÉTODOS.-Se evaluarán ratas RHA/RLA, tratadas o no, de ambos sexos, respecto a fenotipos relevantes de SZ, como la preferencia por la novedad, ansiedad, inhibición prepulso (filtraje atencional), conducta social y cognición (aprendizaje/memoria), en la adolescencia y/o edad adulta (dependiendo del estudio en particular). Tras la evaluación comportamental, se analizarán los cambios de mADN en todo el genoma en PFC y HPC en ambos sexos, y se realizará un análisis transcriptómico y de expresión diferencial de genes diana (derivados de hipótesis).
RESULTADOS ESPERADOS.- Esperamos:1) diferencias epigenómicas y de expresión génica entre las cepas en PFC y HPC;2) cambios epigenómicos y de expresión génica entre ratas tratadas y control, entre sexos y en función de la edad; y 3) asociaciones entre rasgos de comportamiento y efectos en ADNm y en la expresión génica. Dada la similitud entre los procesos epigenéticos en ratas y humanos, este proyecto puede proporcionar información útil sobre los procesos ambientales-epigenéticos relevantes para la SZ en humans.