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Description
LA ENFERMEDAD DE LESCH-NYHAN (LND) ES UN TRASTORNO NEUROLOGICO GRAVE CAUSADO POR LA DEFICIENCIA DE LA HIPOXANTINA-GUANINA FOSFORRIBOSILTRANSFERASA (HGPRT), UN ENZIMA IMPLICADO EN LA VIA DE REUTILIZACION DE LA SINTESIS DE PURINAS. EXISTE UNA MARCADA DISMINUCION DEL CONTENIDO DE DOPAMINA EN LOS GANGLIOS BASALES Y SE HA DESCRITO QUE LAS CELULAS DEFICIENTES EN HGPRT PRESENTAN ALTERACIONES TRANSCRIPCIONALES EN ALGUNOS GENES QUE REGULAN LA NEUROGENESIS Y LA DIFERENCIACION NEURONAL. LOS ERITROBLASTOS TAMBIEN ESTAN ALTERADOS, YA QUE LA ANEMIA MACROCITICA ES UNA CARACTERISTICA COMUN DE LA ENFERMEDAD. LAS ALTERACIONES BIOQUIMICAS EN LND INCLUYEN HIPERURICEMIA Y NIVELES ALTOS DE Z-NUCLEOTIDOS EN LOS ERITROCITOS. LOS NIVELES ELEVADOS DE ACIDO URICO SON CAUSADOS POR LA ACUMULACION DE SUSTRATOS DE HGPRT Y UNA ACELERACION DE LA VIA BIOSINTETICA DE NOVO DE PURINAS, QUE INTENTA COMPENSAR LA VIA DE REUTILIZACION, PERO EL ACIDO URICO NO ES RESPONSABLE DE LA DISFUNCION CEREBRAL. LOS RATONES DEFICIENTES EN EL GEN HPRT1 ACUMULAN ZMP EN EL CEREBRO. RECIENTEMENTE HEMOS ENCONTRADO QUE LOS DERIVADOS DE LOS Z-NUCLEOTIDOS (AICAR, AICA) AUMENTAN EN LA ORINA DE PACIENTES CON LND Y SUS VARIANTES (HND, HRH). ADEMAS, UN INCREMENTO DE LA RELACION AICAR/AICA SE CORRELACIONA CON LA GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD, Y AICAR ESTA PRESENTE EN EL LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO DE LOS PACIENTES CON LND, PERO NO EN LOS CONTROLES. TAMBIEN HEMOS DESCRITO ALTERACIONES DE PURINAS EN LOS FIBROBLASTOS OBTENIDOS DE LOS PACIENTES CON LND, PERO NO EN LOS CONTROLES, CUANDO ESTAS CELULAS SON MANTENIDAS CON NIVELES FISIOLOGICOS DE ACIDO FOLICO (25 NM) EN LUGAR DE LOS NIVELES EXTREMADAMENTE ALTOS DE FOLATO PRESENTES EN LOS MEDIOS DE CULTIVO REGULARES (2200 NM). CON NIVELES FISIOLOGICOS DE ACIDO FOLICO SE MANIFIESTAN DOS ALTERACIONES: ACUMULACION DE ZMP Y DEPLECION DE ATP. EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS QUE PUEDAN EXISTIR OTRAS ALTERACIONES, COMO LA VARIACION EN EL CONTENIDO DE PROTEINAS Y SU NIVEL DE FOSFORILACION, QUE PODRIAN ALTERAR LA FUNCIONALIDAD DE LOS FIBROBLASTOS Y OTROS TIPOS CELULARES EN LOS PACIENTES CON LND. LA ACTIVIDAD ENZIMATICA DE PROTEINAS DIANA CONOCIDAS PARA EL ZMP (AMPK Y ADSL) TAMBIEN PODRIA ESTAR AFECTADA. ANALIZAREMOS LAS PURINAS POR HPLC, EL CONTENIDO DIFERENCIAL DE PROTEINAS Y SU NIVEL DE FOSFORILACION MEDIANTE PROTEOMICA Y LAS ACTIVIDADES AMPK Y ADSL EN CINCO TIPOS CELULARES OBTENIDOS A PARTIR DE PACIENTES CON LND Y CONTROLES: (1) FIBROBLASTOS, (2) LINFOCITOS B, (3) LINFOCITOS T, (4) CELULAS MADRE PLURIPOTENTES INDUCIDAS (IPSC) Y (5) CELULAS MADRE NEURALES (NSC). EL USO DE NIVELES FISIOLOGICOS DE ACIDO FOLICO PODRIA REVELAR NUEVAS ALTERACIONES PRODUCIDAS POR LA DEFICIENCIA DE HGPRT, AFECTANDO A LA FUNCIONALIDAD DE ESTAS CELULAS. ESTO NOS PROPORCIONARA UNA INFORMACION MAS COMPLETA SOBRE LA FISIOPATOLOGIA DE LA ENFERMEDAD DE LESCH-NYHAN. DADO QUE LA DEFICIENCIA DE HGPRT INDUCE LA ACUMULACION DE ZMP Y LA DEPLECION DE ATP, UNA TERAPIA POTENCIAL CONSISTIRIA EN RESTAURAR ESTAS PURINAS A SUS NIVELES NORMALES. PROPONEMOS QUE LOS SUPLEMENTOS DE ACIDO FOLICO, LOS COMPUESTOS SIMILARES A LA ADENOSINA, LOS APTAMEROS DE ZMP (MOLECULAS DE RNA QUE INTERACCIONAN ESPECIFICAMENTE CON EL ZMP), O UNA COMBINACION DE ESTOS TRATAMIENTOS PODRIAN SER UNA BUENA TERAPIA PARA LND.
Status | Active |
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Effective start/end date | 1/09/21 → 31/08/25 |
Collaborative partners
- Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) (lead)
- Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario La Paz
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