Análisis de la ruta de FYN/STAT3 estimulada por factores WNT canónicos y no canónicos: mecanismo de acción y relevancia en la invasión de células epiteliales tumorales

Se ha estudiado cómo las proteínas Wnt extracelulares controlan la invasión de células tumorales epiteliales. Los factores Wnt regulan diferentes procesos celulares durante el desarrollo y la enfermedad, particularmente en el cáncer. Los ligandos de Wnt interactúan con los receptores transmembrana Frizzled (Fz) y diferentes co-receptores; dependiendo de este co-receptor estimulan las vías de señalización Wnt canónicas o no canónicas. Así, el Wnt3a canónico se une a Fz y al co-receptor LRP5/6 promoviendo la estabilización de β-catenina y la activación de genes dependientes de β-catenina. Por el contrario, el ligando Wnt5a no canónico se une a Fz y al co-receptor Ror2, sin afectar la β-catenina. Aunque los efectos sobre esta proteína son diferentes, ambos ligandos Wnt estimulan la invasión de células tumorales. Al buscar elementos comunes a Wnt canónico y no canónico, observamos que ambos estimulan una nueva rama que involucra Fz2, Src, Fyn y Stat3, necesaria para la transcripción de Wnt genes implicados en la invasión celular. Estos resultados amplían el conocimiento de la ruta canónica de Wnt demostrando roles adicionales para Fyn en esta vía y caracterizan una nueva ruta activada por todos los Wnt y requerida para la invasión celular. En ambas rutas se requiere la activación de Stat3 para la transcripción de genes asociados a la transición epitelio-mesénquima, como Snail1, que controla la invasión de células tumorales y resistencia a los fármacos quimioterapéuticos.

Hemos estudiado también cuál de las dos rutas Wnt (canónica y no canónica) tiene más relevancia en la expresión de marcadores mesenquimales en cáncer de colon determinando que depende principalmente la no canónica. En consecuencia, la invasión tumoral, las características de célula madre tumoral y la quimiorresistencia en células tumorales disminuye de manera considerable al bloquear la actividad del coreceptor Ror2. Un análisis molecular ha determinado que Wnt5a y Ror2 funcionan estimulando la expresión de factor transcripcional Snail1: además de los efectos anteriores este eje Wnt5a/Ror2/Snail1 controla la síntesis de TGFβ; en consecuencia, las células tumorales donde está actovo son más eficientes en la activación de fibroblastos asociados con el cáncer que los controles correspondientes. La inhibición de la vía Wnt5a disminuye la expresión de Snail1 en células tumorales primarias de colon, bloquea su capacidad para formar metástasis y las sensibiliza a la acción de la quimioterapia. Finalmente, la expresión de los RNA de SNAI1, ROR2 y WNT5A muestra una estrecha correlación en los tumores de colon humano. Nuestro trabajo demuestra la relevancia de los factores Wnt no canónicos en la quimioresistencia e identifica la base molecular para el uso de inhibidores de Wnt como agentes quimioterapéuticos.