NR4A2 ACTIVATORS: INNOVATIVE COMPOUNDS FOR TREATING EARLY SYNAPTIC DEFICITS IN ALZHEIMER’S DISEASE

La enfermedad de Alzheimer (EA), principal causa de demencia en todo el mundo, es una enfermedad neurodegenerativa devastadora. El
fracaso de las terapias que previenen o retrasan la progresión de la EA exige el desarrollo de tratamientos alternativos que no
necesariamente se basen en las características neuropatológicas clásicas de aparición tardía de la enfermedad. La disfunción sináptica
es un correlato importante del deterioro cognitivo que aparece en las primeras etapas de la enfermedad, lo que respalda la idea de que
las alteraciones de las sinapsis probablemente subyacen a los déficits tempranos de memoria y la neurodegeneración en la EA. Este
proyecto considera que la familia Nr4a de receptores nucleares huérfanos, y en particular Nr4a2, podría ser una nueva diana terapéutica
para la disfunción sináptica temprana en la EA. El proyecto se basa en cuatro hallazgos principales de nuestro laboratorio: 1) la
desregulación de la función Nr4a2 ocurre en las primeras etapas patológicas de la EA (tanto en modelos de ratón con EA como en el
cerebro humano con EA); 2) Nr4a2 juega un papel crítico en la transmisión sináptica y la plasticidad en el hipocampo a través de la
modulación de BDNF y los receptores AMPA sinápticos; 3) La activación farmacológica de Nr4a2 es capaz de bloquear la disfunción
sináptica del hipocampo desencadenada por oligómeros de Abeta y 4) El aumento de los niveles de Nr4a2 en el hipocampo mediante
terapia génica restaura los déficits en la plasticidad sináptica y el aprendizaje espacial en modelos de ratón con EA. El principal objetivo
del proyecto es demostrar que la administración de nuevos activadores Nr4a2 mejorará o bloqueará la disfunción sináptica temprana en el
hipocampo y, por lo tanto, restaurará la función cognitiva deteriorada en un nuevo ratón transgénico doble APP/Tau que expresa la
proteína precursora amiloide humana mutante. (APPSw, Ind) y proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT) en neuronas excitadoras.
Para alcanzar este objetivo, identificaremos nuevos activadores farmacológicos de Nr4a2 que se utilizaran para mejorar la disfunción
cognitiva temprana en ratones APP/Tau y sobre la estructura sináptica, la plasticidad sináptica y la arborización neuronal en el
hipocampo. Además, se realizará un análisis transcriptómico de núcleo único para obtener una visión más profunda del papel de Nr4a2
en la patogénesis de la EA en los distintos tipos celulares del hipocampo.