APPROACHING CANCER AS AN INFLAMMATION-BASED DISEASE: THEORETICAL DEVELOPMENT OF INNOVATIVE WAYS TO DESIGN NEW PHARMACOLOGICAL AND PHOTOPHARMACOLOGICAL TREATMENTS

En este proyecto teórico se generará nuevo conocimiento para el diseño racional de drogas capaces de mitigar o incluso eliminar la inflamación asociada al cáncer con el objetivo de transferir este conocimiento a grupos experimentales que sinteticen las moléculas y/o hagan los análisis clínicos necesarios. A medio/largo plazo los beneficiarios serán los pacientes de cáncer, médicos, el sistema de sanidad y las industrias biotecnológica y farmacéuticas. Dado que se pretende resolver un problema ligado a un gran reto de la sociedad, este es un proyecto multi- e interdisciplinar en el campo de la Biología Molecular Teórica en el que se unen las Matemáticas, la Física, la Química, la Bioquímica, la Biología y la Informática para alcanzar una sinergia destinada a hallar nuevas vías para tratar el cáncer. El cáncer produce cerca de 8 millones de muertes al año. Se sabe que la inflamación es una característica clave en los procesos
cancerígenos, de tal manera que las numerosas conexiones entre cáncer e inflamación son usados en diferentes terapias. El sistema inmune del cuerpo responde a la inflamación combatiendo los invasores y sanando el tejido dañado. Glóbulos blancos se desplazan al tejido dañado y producen substancias que inducen la división de las células regenerando el tejido destruido. Este proceso debería acabar cuando la herida ha sanado, pero si la inflamación aparece en el momento equivocado o se vuelve crónica se puede producir el desarrollo de cánceres y las células malignas pueden toman ventaja del entorno inflamatorio eliminando las células que pretenden luchar contra el tumor.
El proyecto se divide en 7 paquetes de trabajo (WPs) interconectados:
WP1. Diseño de drogas fotoactivables para la ciclooxigenasa-2 (COX-2). COX-2 es una proteína inducible, una de las claves en el proceso inflamatorio enzimático.
WP2. Diseño de inhibidores selectivos del homodímero de la COX-2: En inflamaciones causadas por una lesión la COX-2 se encuentra en forma monomérica. pero se especula que, en altas concentraciones, como las halladas en procesos cancerígenos, pudiera encontrarse en forma dimérica. Esto abre la puerta a diseñar fármacos que inhiban el dímero sin afectar a la COX-2 constitutiva.
WP3: Diseño de quimeras y quimeras fotoquímicas con la proteólisis como blanco (PROTACs y PHOTACs). El objetivo es degradar la COX-2, una drástica alternativa a la inhibición. El diseño de PHOTACS combina el estudio de PROTACS y la fotofarmacología.
WP4. Diseño de una síntesis biocatalítica de la maresina 1 (MaR1). MaR1 es un mediador habitual de macrófagos en la resolución de la inflamación.
WP5. Activación de receptores de MaR1 y diseño de agonistas. Inicialmente la investigación de mediadores no inmunosupresores especializados se centraba en la actividad del ligando. Recientemente la atención se ha dirigido hacia la elucidación del mecanismo de señalización.
WP6. Diseño de inhibidores selectivos del proceso inflamatorio de la 5-lipoxigenasa. Se trata de otra enzima clave en los procesos inflamatorios.
WP7. Diseño de fotointerruptores operativos en la ventana bioóptca mediante absorción mono- o multi-fotónica.y tiempos de vida adecuados del estado activo. Todos los WPs anteriores se basan en la obtención de moléculas fotoactivables que puedan substituir de forma eficiente las moléculas originales. Para ello el fotointerruptor se debe unir a la molécula activa.