Viro-immunological evaluation of latency reactivators and immune modulators for HIV-1 cure strategies.

Resum

La infecció pel virus de la immunodeficiència humana tipus 1 (VIH-1) ha causat més de_x000D_ 33 milions de morts des del seu inici com a pandèmia. Encara que el tractament_x000D_ antiretroviral combinat (TARc) és un dels avanços més importants per a controlar_x000D_ aquesta infecció, és incapaç de curar-la ja que el virus roman de manera persistent com_x000D_ a reservori viral. Les cèl·lules T-CD8+ específiques per al VIH-1 poden destruir a les_x000D_ cèl·lules infectades. No obstant això, la persistència viral i l'activació immune_x000D_ sostinguda provoquen el seu esgotament mitjançant un augment dels receptors_x000D_ d'inhibició (RIs). Tot i que el TARc controla la replicació viral i contribueix a la_x000D_ recuperació immune, les T-CD8+ segueixen sent disfuncionals. Per tant, és fonamental_x000D_ entendre el paper dels RIs i així poder desenvolupar dianes immoterapèutiques per_x000D_ recuperar la resposta antiviral perduda. L'objectiu de la meva tesi se centra a_x000D_ proporcionar una millor comprensió de les bases immunològiques dels RIs durant_x000D_ l'esgotament dels T-CD8+ en la infecció pel VIH-1, ia més a estudiar com aquests_x000D_ afecten a les estratègies més usades actualment per la seva cura._x000D_ El primer estudi es centra en la identificació de les barreres viro-immunològiques que_x000D_ eviten l'eliminació del reservori viral durant l'estratègia de "shock and kill". Els nostres_x000D_ resultats van mostrar que la potència dels agents reactivadors de la latència (LRAs) és_x000D_ crucial per a la modulació de la velocitat de reconeixement del VIH-1 i la magnitud què_x000D_ les T-CD8+ actuen. A més a més, vam observar una relació entre la funcionalitat de les_x000D_ T-CD8+, els patrons d'expressió dels RIs i la destrucció de les cèl·lules reactivades, la_x000D_ qual cosa indica la necessitat d'una millor compressió dels RIs als T-CD8+ com_x000D_ limitadors funcionals d'estratègies de “shock and kill”. Al segon estudi vam realitzar un_x000D_ mapatge d'alta resolució dels RIs als T-CD8+ durant la infecció per VIH-1 i TARc a llarg_x000D_ termini. Vam identificar una alteració irreversible de TIGIT+ després de llargs períodes_x000D_ de TARc que es correlacionava inversament amb els T-CD4+. Les nostres dades de_x000D_ single-cell van revelar una àmplia heterogeneïtat d'IRs amb canvis homeostàtics de clústers de T-CD8+ durant la infecció i sota TARc. De fet, vam caracteritzar una_x000D_ depleció selectiva d'un clúster de T-CD8+ de memòria amb TIGIThi CD107ahi després_x000D_ de llargs períodes de TARc. El bloqueig de TIGIT va restaurar eficaçment CD107a a les_x000D_ T-CD8+. Aquests resultats ens porten a proposar TIGIT com a nova diana_x000D_ inmunoterapèutica per a revertir l'estat d'esgotament de les T-CD8+. Al tercer estudi_x000D_ vam abordar l'impacte del bloqueig dels RIs en un cas clínic. L'estudi es va centrar en_x000D_ un individu infectat per VIH-1 sota TARc que va rebre anti-PD-1 com a teràpia per a_x000D_ tractar el melanoma metastàtic. En termes de VIH-1, vam trobar que malgrat l'augment_x000D_ transitori dels marcadors d'activació i la producció de TNF a les T-CD8+ específiques_x000D_ pel VIH-1, l'efecte de l'anti-PD-1 no va ser suficient per a reduir considerablement la_x000D_ grandària del reservori viral, qüestionant així, l'efecte independent del bloqueig dels RIs._x000D_ En conjunt, aquesta tesi proporciona una descripció general de les estratègies_x000D_ inmunoterapèutiques més actuals que s'estan utilitzant per a aconseguir la curació del_x000D_ VIH-1, començant per la identificació de les limitacions de les T-CD8+ esgotades per a_x000D_ eliminar les cèl·lules reactives, seguit per una millor comprensió dels RIs en la infecció_x000D_ per VIH-1 i TARc i, acabant amb l'efecte del bloqueig dels RIs com a estratègia de_x000D_ curació. Creiem que la clau per a aconseguir una cura se centraria en reactivar d'alguna_x000D_ manera tots els provirus de les cèl·lules infectades i en millorar funcionalment les TCD8+_x000D_ esgotades, per així poder eliminar totes les cèl·lules infectades.

Data del Ajut	21 de gen. 2022
Idioma original	Anglès
Supervisor	Julia Garcia Prado (Director/a)