La malaltia de Parkinson (MP) és un trastorn neurodegeneratiu crònic que es caracteritza per una pèrdua progressiva de les neurones dopaminèrgiques de la substància nigra pars compacta (SNpc). Tot i que s'han dut a terme diverses estratègies per intentar aturar la progressió de la MP, cap d'elles ha demostrat ser de suficient eficàcia. El possible paper del factor de transcripció EB (TFEB) com a diana terapèutica en la MP va guanyar importància quan es va descobrir que el TFEB controla la biogènesi lisosomal i l'autofàgia, i que la seva activació podria contrarestar el defecte lisosomal i l'agregació de proteïnes, dos fenòmens descrits des de fa temps que estan implicats en les malalties neurodegeneratives, incloent la MP. Malgrat això, la majoria de les presumptes dianes del TFEB que s'han descrit fins a dia d'avui estan implicades en diversos processos biològics que no estan relacionats amb el sistema autofàgic-lisosomal. Per tant, aprofundir el nostre coneixement sobre la funció del TFEB en neurones podria ser crucial per desenvolupar una bona estratègia terapèutica per la MP i altres trastorns neurològics. En aquesta tesi, s'ha determinat l'efecte de sobreexpressar el TFEB per mitjà d'un vector viral adeno-associat en les neurones dopaminèrgiques de la substància nigra de ratolí i s'han estudiat els processos moleculars activats en condicions de sobreexpressió de TFEB que podrien oferir beneficis importants en el context de la MP. En aquest sentit, s'ha demostrat que la sobreexpressió de TFEB induïa un efecte neurotròfic, el qual no estava descrit, i que alhora anava acompanyat d'una millora en la funcionalitat dopaminèrgica, de l'activació de vies de senyalització implicades en supervivència i de canvis mitochondrials que, tots plegats, podrien contribuir en fer més resistents a les neurones front la mort cel·lular. Per explorar en més profunditat aquest tema, es va estudiar el potencial terapèutic del TFEB en un context parkinsonià, l'induït per la neurotoxina MPTP. D'aquesta manera, es va demostrar que la sobreexpressió de TFEB era capaç d'aturar la neurodegeneració induïda pel MPTP tant a nivell de cos neuronal com de projecció dopaminèrgica a nivell de l'estriat i que, al mateix temps, era capaç de restaurar l'activitat/funció i el fenotip neuronal en el model MPTP de la MP. A més, la sobreexpressió de TFEB va ser capaç de contrarestar els processos deleteris com la depleció lisosomal i la mort cel·lular mitjançada pel mitocondri, els quals estan relacionats tant amb la neurotoxicitat induïda pel MPTP com amb la MP. Per altra banda, també es va descobrir que activar la via autofàgica-lisosomal a través d'un knockdown del principal repressor de l'autofàgia, ZKSCAN3, no va ser suficient per evitar la neurodegeneració o l'atròfia induïda pel MPTP. En conclusió, els resultats d'aquesta tesi revelen nous mecanismes de rellevant importància per l'efecte neuroprotector induït pel TFEB, i remarquen que incrementar l'activitat del TFEB podria ser una bona estratègia per lluitar contra la mort neuronal i restaurar la funcionalitat neuronal en la MP i altres malalties neurodegeneratives.
Transcription factor eb-mediated neurotrophic and neuroprotective effects relevance to parkinson's disease.
Torra Talavera, A. (Autor). 15 de jul. 2019
Tesi d’estudis: Tesi doctoral
Tesi d’estudis: Tesi doctoral