The role of biological aging on Alzheimer's disease risk

Resum

L'escurçament de la longitud telomèrica és un segell distintiu de l'envelliment biològic. En estudis epidemiològics, uns telòmers més curts s'han associat amb una menor esperança de vida i un major risc de mortalitat, així com amb diverses malalties associades a l'envelliment, entre elles, la malaltia d'Alzheimer (MA). No obstant això, els mecanismes biològics que expliquen la relació entre els telòmers i la MA són, en gran part, encara desconeguts. S'han proposat diverses vies fisiopatològiques, entre les quals destaca la possibilitat que l'escurçament telomèric generi una major vulnerabilitat estructural i funcional del cervell, una menor resiliència cognitiva i un increment de la patologia característica de la MA. Fins avui, la heterogeneïtat dels resultats i la manca d'estudis que abordin aquesta associació en humans des d'una perspectiva mecanística continua sent una limitació. Aquesta tesi doctoral se centra en explorar el possible paper de la longitud telomèrica en la fisiopatologia de la MA, amb l'objectiu d'esbrinar com un envelliment biològic accelerat podria modular el risc i la progressió de la malaltia des de les seves fases preclíniques. En concret, explorem les associacions entre la longitud telomèrica mesurada en leucòcits sanguinis (LTL), el rendiment cognitiu, biomarcadors de MA mesurats en el líquid cefalorraquidi i la integritat cortical en regions del cervell especialment vulnerables a l'envelliment i a la MA. Mitjançant l'aplicació de mètodes d'aleatorització mendeliana, i centrant-nos en individus cognitivament sans amb alt risc genètic de MA o fins i tot en fases molt inicials, aportem noves evidències que suggereixen el possible paper dels determinants genètics de la LTL en la fisiopatologia de la malaltia. En anàlisis observacionals, vam trobar associacions significatives entre una LTL més curta i un pitjor rendiment en memòria episòdica, nivells més alts de biomarcadors de neurodegeneració, disfunció sinàptica i gliosi. Aquestes associacions van variar en funció del sexe, del fet de ser portador de l'al·lel de risc APOE-ε4 i de l'estadi patològic de la malaltia. Finalment, vam demostrar que l'associació entre la LTL i la integritat de la cortexa cerebral està parcialment mediada per mecanismes neuroimmunes. En conjunt, els nostres resultats assenyalen la rellevància de l'envelliment biològic en etapes primerenques de la MA, i suggereixen que podria constituir un marcador precoç de vulnerabilitat neurodegenerativa. Així mateix, aquests resultats podrien contribuir al disseny d'estratègies d'intervenció orientades a retardar el deteriorament cognitiu i a promoure la resiliència cerebral en poblacions amb alt risc de demència.

Data del Ajut	18 de jul. 2025
Idioma original	Anglès
Supervisor	Arcadio Navarro Cuartiellas (Director/a), Marta Crous Bou (Director/a) & Natalia Isabel Vilor Tejedor (Director/a)