Targeting of Breast Cancer Stem Cells to improve the Treatment of Triple Negative Breast Cancer

Resum

El càncer de mama triple negatiu (CMTN) engloba un grup de tumors molt agressius heterogenis i que a diferència d’altres subtipus de càncers de mama (CM), sol estar associat a un major risc de recaiguda i de metàstasi, i per tant, a un pronòstic més desfavorable. Davant l’actual falta de teràpies dirigides, la quimioteràpia segueix sent el tractament més utilitzat per tractar aquest subtipus de CM. No obstant això, la majoria de les pacients experimenten recidives i desenvolupen quimio-resistència, limitant les seves opcions de tractament. En els últims anys s’ha identificat una subpoblació cel·lular amb característiques de cèl·lula mare que sembla ser la responsable d’originar i mantenir els tumors. Aquestes cèl·lules mare canceroses (CMC), es caracteritzen per la seva notable resistència a tractaments convencionals i el seu elevat potencial metastàsic, que afavoreix la progressió tumoral i el desenvolupament de recurrència. La plasticitat cel·lular confereix a les cèl·lules tumorals poder transitar de forma reversible i dinàmica entre estats epitelials i estats mesenquimals. Aquestes observacions suposen un gran avenç en el coneixement i comprensió de l’heterogeneïtat tumoral, a més de tenir importants implicacions terapèutiques. En aquest sentit, les noves teràpies antineoplàsiques no només han d’eliminar de forma eficient les CMC potencialment agressives, sinó també impedir la desdiferenciació de cèl·lules tumorals i la conseqüent adquisició de propietats de CMC. D’entre totes les disciplines terapèutiques actualment en investigació, tant la teràpia combinada com la nanotecnologia representen una gran oportunitat en l’àrea de la medicina personalitzada i adaptada al pacient. En aquesta tesi, s’han desenvolupat dos models fluorescents de CMC en dues línies cel·lulars de CMTN. Tots dos models permeten estudiar la transició dinàmica cel·lular in vitro i in vivo, a més de servir com a models preclínics per testar l’eficàcia de teràpies antitumorals. Per tal d’identificar fàrmacs amb activitat anti-CMC, es va fer un cribratge d’un total de 17 compostos, dels quals finalment es van seleccionar dos, el 8-quinolinol (8Q) i la niclosamida (NCS). Tots dos compostos van mostrar la capacitat d’afectar diverses propietats de les CMC, a més de mostrar un potent efecte sinèrgic al combinar-los amb el quimioterapèutic paclitaxel (PTX). El tractament combinat contraresta l’activitat pro-CMC de PTX alhora que redueix la viabilitat cel·lular mitjançant la inhibició de vies de senyalització. Aquest efecte es veu encara més potenciat si la combinació s’encapsula en micel·les polimèriques (MP). En conclusió, els resultats aconseguits en aquesta tesi demostren el potencial efecte anti-CMC dels fàrmacs 8Q i NCS en combinació amb PTX, i donen suport a l’aplicació de sistemes micel·lars com a eina potencial per millorar el tractament de CMTN.

Data del Ajut	1 d’abr. 2022
Idioma original	Anglès
Supervisor	Ibane Abasolo Olaortua (Director/a)