Targeting mitosis in ovarian cancer: the study of BORA as a future therapeutic avenue.

Resum

El càncer d’ovari és la neoplàsia maligna ginecològica més letal, freqüentment diagnosticada en estadis avançats quan la malaltia es troba disseminada. L’heterogeneïtat genòmica i genètica descrita en càncer d’ovari contribueix al desenvolupament de resistència tumoral, dificulta tractaments efectius i finalment causa la recurrència de la malaltia. Tot i això, també ofereix noves vulnerabilitats específiques de les cèl·lules canceroses que poden millorar l’efectivitat de les teràpies existents. En aquest sentit, com el fus mitòtic és una diana clàssica en el desenvolupament de teràpies contra el càncer, l’ús d’agents que incrementen la inestabilitat cromosòmica està emergint com a nova eina terapèutica augmentant el benefici clínic dels pacients. En la present tesi hem identificat una sèrie de gens mitòtics que es troben sobreexpressats en càncer d’ovari associats a una pitjor supervivència. En concret, s’ha caracteritzat el paper d’Aurora Borealis (BORA), prèviament descrita com una proteïna mitòtica que juga un paper clau en l’activació de la quinasa mitòtica, PLK1. Els assajos de guany i pèrdua de funció de BORA en models de ratolí i en cultius de cèl·lules d’ascites provinents de pacients crescuts en 3D, juntament amb una anàlisi transcriptòmica en línies cel·lulars clínicament representatives de càncer d’ovari, van revelar un paper oncogènic de BORA en el desenvolupament del tumor que modula la supervivència cel·lular, la disseminació i les vies inflamatòries. Tractaments combinats usant inhibidors aprovats a la clínica contra els efectors oncogènics de BORA, com BCL-2 i CDK6, van oferir resultats prometedors en els nostres models de càncer d’ovari. En resum, les dades que es mostren en aquesta tesi mostren noves evidències sobre el paper de BORA a la tumorigènesi i proporcionen noves eines terapèutiques per al tractament del càncer d’ovari.

Data del Ajut	15 d’oct. 2019
Idioma original	Anglès
Supervisor	Anna Santamaria Anna Santamaria Margalef (Director/a) & Ana Maria Meseguer Navarro (Tutor/a)