Targeting astrocytes to prevent neurodegeneration in patients with multiple sclerosis

Resum

L'esclerosi múltiple (EM) es una malaltia autoimmune i desmielinitzant del sistema nerviós central (SNC). La majoria dels pacients presenten una fase inicial inflamatòria que alterna períodes d'exacerbacions i remissions. Al llarg del temps, una gran proporció de pacients entrarà a una fase de la malaltia de neurodegeneració progressiva que es caracteritza per un deteriorament neurològic mantingut i irreversible. Els tractaments actualment disponibles pels pacients amb EM són molt efectius en la supressió de la inflamació, però altament ineficients en la prevenció del component neurodegeneratiu que inevitablement condueix a la progressió de la malaltia. Tot i que l'astrogliosis reactiva és ara una de les característiques patològiques de l'EM, els astròcits sempre s'han considerat cèl·lules estàtiques de suport. No obstant, els astròcits estan involucrats en moltes funcions importants del SNC, com l'homeòstasi d'ions, pH i aigua, el manteniment de les propietats de la barrera hemato-encefàlica, el control del subministrament energètic a les neurones, i la regulació de la funció i formació de les sinapsis. A més, evidències convincents apunten als astròcits com a contribuents clau al component neurodegeneratiu que s'observa a l'EM. No obstant, els mecanismes subjacents a la regulació de les respostes astrocítiques segueixen sent desconeguts. En el present estudi, ens vàrem proposar investigar com la inflamació en l'EM indueix l'astrogliosi reactiva, modulant la resposta astrocítica que condueix al dany neuronal. Presentem una caracterització molecular i funcional exhaustiva de la reactivitat dels astròcits exposats a líquid cefalorraquidi (LCR) de pacients amb EM classificats segons el grau d'activitat inflamatòria. Demostrem que els astròcits de ratolí exposats a LCR de pacients amb una alta activitat inflamatòria (MS-High) exhibien un estat reactiu pro-inflamatori específic caracteritzat per una major senyalització de nuclear factor kappa B (NF-кB). Aquest estat de reactivitat dels astròcits va conferir una resposta aberrant mitjançant un secretoma alterat i pro-inflamatori que condueix a la disfunció neuronal i al deteriorament de la plasticitat sinàptica. La SerpinE1 es va identificar com un mediador potencial de l'efecte tòxic paracrí sobre la funció neuronal en base a la seva expressió augmentada al secretoma dels astròcits exposats a LCR de pacients amb MS-High. A més, vàrem identificar la proteïna chitinase 3-like 1 (CHI3L1) com a possible modulador de la reactivitat astrocítica a través de l'activació de la senyalització de NF-кB, en funció dels seus nivells significativament augmentats al LCR de pacients amb MS-High. Conjuntament, els nostres descobriments indiquen que el microambient inflamatori al SNC dels pacients amb EM pot induir estats de reactivitat astrocítica específics que desencadenen la degeneració neuronal i, en última instància, poden contribuir a la progressió de la malaltia.

Data del Ajut	7 d’oct. 2021
Idioma original	Anglès
Supervisor	Manuel Comabella (Director/a), Javier Montalban Gairin (Director/a) & Albert Selva O Callaghan (Tutor/a)