Els canvis metabòlics juguen un paper important en la plasticitat cerebral i les funcions cognitives. Durant molts anys, la glucosa s’ha considerat el principal combustible energètic del cervell. Tot i això, evidències emergents suggereixen que els astròcits presenten un metabolisme oxidatiu actiu d’àcids grassos (OAG). No obstant això, el coneixement actual sobre el mecanisme regulador de la OAG i la seva desregulació en condicions patològiques continua sent limitat. En aquesta tesi, hem caracteritzat la OAG en astròcits i hem estudiat la seva regulació pel glutamat, com a indicador de l’activitat neuronal. Fent servir talls cerebrals, demostrem una OAG activa i a més utilitzem cultius primaris d’astròcits, neurones, micròglia i co-cultius de neurones i astròcits per explorar les vies moleculars subjacents. Els nostres resultats confirmen que la OAG i el metabolisme de la glucosa coexisteixen en els astròcits i aporten evidències que el glutamat redueix de manera reversible la OAG i el consum d’oxigen, augmentant així la disponibilitat local d’oxigen. No es van trobar diferències entre astròcits de diferent regions cerebrals ni entre sexes. La inhibició de la OAG implica transportadors de glutamat, però no l’activació dels receptors metabotròpics, NMDA o AMPA del glutamat. A més, el glutamat provoca una disminució del potencial de membrana mitocondrial i un augment de la ràtio NADH/NAD+, comprometent així el transport d’electrons. De manera destacable, el glutamat i l’aspartat inhibeixen la OAG en astròcits humans de forma dependent dels transportadors de glutamat EAAT, mentre que la carnitina potencia aquesta via metabòlica. Com a primer pas per analitzar les conseqüències de modular la OAG i l’adaptació metabòlica induïda pel glutamat en les astròcits i la fisiologia cerebral, mostrem que el glutamat indueix una fissió mitocondrial mitjançada per Drp1 i assegura la supervivència dels astròcits, en contrast amb les neurones, on indueix excitotoxicitat. A més, la inhibició de la OAG modula les respostes de calci induïdes per purines en astròcits, que són claus per a la comunicació entre neurones i astròcits. En resum, els nostres resultats ofereixen noves perspectives conceptuals i mecanístiques sobre el metabolisme oxidatiu astrocític i representen un avanç significatiu en la compressió de les interaccions metabòliques entre astròcits i neurones.
Study of mitochondrial fatty acid oxidation in the brain and the mechanisms underlying its inhibition by glutamate in astrocytes
Bagur Llufriu, F. J. (Autor). 7 de nov. 2025
Tesi d’estudis: Tesi doctoral
Tesi d’estudis: Tesi doctoral