Structural biology of α-synuclein toxic oligomers : Design of peptide ligands and architecture elucidation

    Tesi d’estudis: Tesi doctoral

    Resum

    L'agregació de l'alfa-sinucleïna (αS) és la principal característica neurològica d'un grup de trastorns neurodegeneratius debilitants, coneguts col·lectivament com a sinucleinopaties, dels quals la malaltia de Parkinson és la més freqüent. Els oligòmers poblats durant els primers esdeveniments de l'agregació d'αS son elements patogènics clau tant per l'inici com la progressió de la malaltia, i per tant son considerats dianes privilegiades per a la intervenció terapèutica i el diagnòstic d'aquestes malalties. Malauradament, l'estructura dels oligòmers de αS i les bases moleculars que dirigeixen la seva conversió a fibres son encara desconegudes, impedint el disseny racional d'estratègies que tinguin els oligòmers com diana. En aquesta tesi, hem aprofitat les principals propietats fisicoquímiques compartides entre els oligòmers i les fibres d'αS per identificar una família de pèptids helicoïdals que s'uneixen amb alta afinitat i selectivitat conformacional a aquestes espècies patogèniques d'αS. Aquests pèptids tenen el potencial d'inhibir l'agregació d'aquesta proteïna i eliminar el dany cel·lular associat als oligòmers, sense interaccionar amb els monòmers funcionals d'αS. Aquestes propietats, els converteixen en eines prometedores per al diagnòstic i tractament d'aquestes malalties. Cal destacar que un d'aquests pèptids, LL-37, s'expressa de manera constitutiva en humans en teixits rellevants per la malaltia, suggerint que aquest o altres pèptids endògens similars poden tenir un paper rellevant en el control de la l'agregació d'αS a nivell fisiològic. A més, hem fet valdre la interacció d'aquestes pèptids per poder desxifrar les característiques estructurals dels oligòmers. La unió de pèptids als oligòmers en redueix la seva flexibilitat i heterogeneïtat conformacional, permetent assolir una caracterització estructural més detallada. Aquesta aproximació ens ha permès determinar per primera vegada la simetria i l'arquitectura d'un oligòmer d'αS arribant a poder disseccionar les propietats conformacionals de les seves cadenes individuals. També hem identificat una regió curta al N-terminal de l' αS fonamental per a la conversió dels oligòmers a fibres. La mutació familiar G51D, associada al desenvolupament primerenc de la malaltia de Parkinson, afecta la conformació d'aquesta regió, provocant una acumulació d'oligòmers resistents a la maquinària de desagregació de Hsp70. Globalment, els nostres resultats revelen noves característiques estructurals i mecanístiques dels oligòmers d'αS i construeixen un nou marc estructural i biofísic per al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques i de diagnòstic per a la malaltia de Parkinson i altres sinucleinopaties.
    Data del Ajut11 d’abr. 2023
    Idioma originalAnglès
    SupervisorIrantzu Pallares Goitiz (Director/a) & Salvador Ventura Zamora (Director/a)

    Com citar-ho

    '