SIVA-1 role in neurons: a novel FAIM-L functional antagonist

Resum

L'apoptosi és el principal tipus de mort cel·lular programada, essencial per al correcte desenvolupament de sistema nerviós. En l'adult, l'apoptosi en neurones s'ha relacionat amb malalties neurodegeneratives, però una activació de la maquinària apoptòtica també s'ha descrit necessària en esdeveniments reguladors no letals, com la plasticitat sinàptica i la degeneració axonal. L'activació de l'apoptosi, que culmina amb l'activació de les caspases efectores, està modulada per centenars de proteïnes. Un dels reguladors de l'apoptosi és la isoforma llarga de el gen de FAIM (FAIM-L), un antagonista de receptors de mort específic neuronal capaç de modular l'activació de caspases. FAIM-L duu a terme la seva activitat antiapoptòtica unint-se a XIAP, un inhibidor de les caspases. Els nivells de XIAP estan modulats per la via ubiquitina-proteasoma. La interacció de FAIM-L amb XIAP prevé la seva ubiquitinación i degradació, permetent així la seva activitat antiapoptòtica. Aquesta interacció també modula les funcions no apoptòtiques de les caspases, com l'endocitosi de el receptor AMPA (AMPAR), el principal mecanisme en la depressió sinàptica a llarg termini (LTD), i la degeneració axonal. Coneixem molt poc de les característiques estructurals de FAIM-L, que podrien aclarir el seu mecanisme d'acció molecular. Per completar el nostre estudi sobre FAIM-L, el nostre grup va realitzar un assaig two hybrid per detectar proteïnes que interactuen amb FAIM-L, i es va trobar una interacció funcional de SIVA-1 amb FAIM-L. SIVA-1 és una proteïna descrita com proapoptòtica i capaç d'interactuar amb XIAP. En aquest treball mostrem que SIVA-1 modula la funció FAIM-L a l'impedir la interacció de FAIM-L amb XIAP, promovent així la ubiquitinación de XIAP. A l'modular els inhibidors de l'apoptosi XIAP i FAIM-L, SIVA-1 indueix la mort cel·lular neuronal dependent de caspasa. A més, vam mostrar que SIVA-1 és un modulador de plasticitat sinàptica. Després de la inducció de LTD en un model neuronal in vitro, els nivells de proteïna SIVA-1 augmenten ràpidament i la seva sobreexpressió és suficient per induir la internalització depenent de caspasa de AMPAR. L'augment de SIVA-1 també està present durant la degeneració axonal, i la seva sobreexpressió accelera el procés de degeneració. En resum, amb el nostre estudi descrivim la funció de SIVA-1 en neurones. Proposem SIVA-1 com un modulador de caspases i, per tant, com un regulador crucial en la mort cel·lular i la plasticitat neuronal.

Data del Ajut	8 de jul. 2020
Idioma original	Anglès
Supervisor	María José Pérez García (Director/a) & Joan Xavier Comella Carnice (Director/a)