Safety and therapeutical efficacy of the anti-ageing protein klotho for treating age-associated deficits and increasing longevity

Resum

Els avenços en l'atenció sanitària i la qualitat de vida a les societats modernes han provocat un augment del percentatge de població que arriba a edats avançades, i es preveu que al 2060 el 25% dels ciutadans dels països occidentals tingui més de 65 anys. L'envelliment és un dels factors de risc principals d'una àmplia gamma de patologies, com l'osteoporosi, la sarcopènia i la degeneració cognitiva. Aquestes afeccions van acompanyades de patiment, discapacitat i elevats costos econòmics i socials, per la qual cosa calen noves teràpies per aconseguir un envelliment saludable. La proteïna klotho (KL) ha estat identificada com una prometedora molècula antienvelliment a causa de les seves accions pleiotròpiques, amb efectes prolongevitat en vies com la senyalització de la insulina/factor de creixement similar a la insulina i Wnt, així com la modulació de l'estrès inflamatori i oxidatiu. Aquí, explorem la seguretat i el potencial antienvelliment de la isoforma secretada de KL als ratolins SAMP8 i C57BL/6J, models murins d'envelliment accelerat i no patològic, respectivament._x000D_ En primer lloc, es van expressar diferents isoformes de KL en animals joves sans per estudiar els possibles efectes negatius del tractament. Cal destacar que la isoforma p-KL, forma soluble de la isoforma de KL de longitud completa (m-KL), va alterar la regulació del metabolisme mineral, generant un fort fenotip osteoporòtic. Per contra, la isoforma s-KL no va interferir en el metabolisme mineral ni va induir altres efectes adversos en els diferents estudis histològics i serològics realitzats, cosa que suggereix seguretat farmacològica. A continuació, es van administrar vectors AAV9 portadors d'una còpia de l'ADNc de s-KL a ratolins SAMP8 i C57BL/6J envellits, cosa que va incrementar eficientment la concentració de proteïna s-KL en sèrum, millorant el fenotip d'envelliment als diferents òrgans analitzats . El tractament amb KL va millorar l'aptitud en proves de comportament, cosa que es va correlacionar amb una reducció de la fibrosi muscular i un augment de la regeneració muscular. Els paràmetres microestructurals corticals i trabeculars als ossos envellits, mesurats mitjançant anàlisi de MicroCT, també van millorar en els animals tractats. A més, les capacitats cognitives dels animals envellits van millorar, fet que va venir acompanyat d'un augment dels marcadors de neurogènesi adulta (DCX), i la normalització dels marcadors cel·lulars a l'hipocamp com les poblacions de cèl·lules Iba1+ i GFAP+, recolzat per l'anàlisi histològica i transcripcional. Sorprenentment, l'expressió a llarg termini de s-KL degut al tractament amb AAV va conduir a un augment del 20% en la longevitat total dels ratolins C57BL/6J. Aquests resultats mostren per primera vegada el potencial de l'augment exogen de la proteïna s-KL per tractar diversos dèficits associats a l'edat, augmentant tant la salut com la longevitat dels animals no alterats genèticament. Després d'aquests resultats prometedors, es va avaluar la possibilitat de traslladar les propietats beneficioses de s-KL a models animals més propers a l'humà. Per això, es va administrar a individus envellits de l'espècie de primat no humà Microcebus murinus un AAV9 que expressava ADNc de s-KL humà. Nou mesos després del tractament, els animals tractats amb s-KL van millorar el rendiment en una prova cognitiva, cosa que suggereix l'eficàcia de s-KL en aquest complex model animal._x000D_ Per tant, com que s-KL té un perfil farmacològic segur i és una proteïna secretable, les estratègies que augmenten els nivells de s-KL representen un enfocament prometedor per reduir en humans l'impacte de la degeneració associada a l'edat en múltiples òrgans.

Data del Ajut	5 de jul. 2023
Idioma original	Anglès
Supervisor	Miguel Chillón Rodriguez (Director/a)