Role of SSAO/VAP-1 expression on the effect of soluble amyloid-beta forms on synapses in a neurovascular environment

Resum

La malaltia d’Alzheimer (MA) s’està convertint ràpidament en una de les malalties més letals, cares i feixugues d’aquest segle, representant fins al 60-70% dels casos de demència. Durant molts anys, s’han dissenyat múltiples fàrmacs, desenvolupats per tractar aquesta patologia assumint que el pèptid β-amiloide (Aβ) desencadena la malaltia. Tanmateix, aquest enfocament no ha donat teràpies que curin o produeixin millores significatives. En aquest sentit, seria necessària una visió més àmplia que consideri mecanismes alternatius que desendadenin la MA. Diferents tipus de demència, inclosa la MA, estan relacionades amb diversos factors de risc, com ara alteracions vasculars patològiques (diabetis, aterosclerosi, hipertensió maligna...) i alteracions en la microcirculació cerebral (com ara funcions defectuoses de la barrera hematoencefàlica i la seva disrupció). Aquesta relació evidencia una comunicació intercel·lular entre el sistema cerebrovascular i les neurones, que està mitjançada principalment per múltiples molècules missatgeres conegudes com angioneurines. Per estudiar aquesta interrelació i el paper d’aquests factors de senyalització, vam decidir centrar-nos en la unitat neurovascular (NVU) i vam establir un nou sistema in vitro constituït per cèl·lules endotelials microvasculars, neurones i astròcits. Hem aprofitat la línia de cèl·lules endotelials microvasculars cerebrals humanes (hCMEC/D3) que expressa la forma humana de l’amino oxidasa sensible a la semicarbazida, també coneguda com a proteïna d’adhesió vascular-1 (hSSAO/VAP-1) com a model d’alteració vascular en la MA. Es va descriure que hSSAO/VAP-1 augmentava al plasma i al teixit cerebrovascular dels pacients amb MA. Analitzant la secreció d’angioneurines endotelials en aquestes cèl·lules, vam observar que l’expressió hSSAO/VAP-1 induïa, independentment de la seva activitat, una disminució significativa dels seus nivells d’alliberament del factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF). Avaluant l’impacte d’aquesta reducció de BDNF a les neurones, vam trobar que, el co-cultiu amb cèl·lules endotelials hSSAO/VAP-1 en un context que imitava la presència patològica d’Aβ va induir una disminució dels nivells de proteïnes sinàptiques PSD95 i GluA1. A més, vam determinar la rellevància de tenir els nivells adequats de la secreció de BDNF endotelial per al manteniment de la xarxa neuronal. En resum, els nostres resultats van revelar per primera vegada que l’enzim hSSAO/VAP-1 altera la secreció de BDNF endotelial i que aquesta neurotrofina és un mediador crític entre les cèl·lules endotelials i les neurones dins del nostre sistema in vitro de NVU. De fet, els nostres resultats suggereixen que hSSAO/VAP-1 indueix una sensibilització, a causa de la reducció en la secreció de BDNF endotelial, en les neurones co-cultivades davant un estímul aversiu com l’Aβ. D’una banda, el BDNF és un factor clau implicat en la patologia de la MA, ja que la seva disminució s’ha associat amb les principals característiques patològiques de la malaltia. D’altra banda, la hSSAO/VAP-1 s’incrementa en diverses patologies vasculars sistèmiques, també considerades factors de risc per a la MA. Per tant, tot i que calen més experiments, suggerim que dissenyar una potencial estratègia terapèutica basada en BDNF i/o la disminució de l’expressió hSSAO/VAP-1 pot resultar extremadament útil.

Data del Ajut	21 de jul. 2022
Idioma original	Anglès
Supervisor	Alfredo Jesús Miñano Molina (Director/a), Jose Rodriguez Alvarez (Director/a) & Montse Solé (Director/a)