Presenilina-1 (PS1), el component catalític de γ-secretasa que regula el processament de múltiples proteïnes transmembrana, es troba mutada en la majoria de casos d’Alzheimer familiar (FAD). Evidències recents indiquen que mutacions en PS1 lligades a FAD redueixen el processament de múltiples proteïnes transmembrana, suggerint un mecanisme de pèrdua de funció. De fet, la inactivació de PS1 durant l’embriogènesi comporta defectes morfològics, mentre que la inactivació genètica d’ambdues PS en el cervell adult causa defectes en memòria dependents d’edat i neurodegeneració. A més, la participació de PS en la proteòlisi de molècules de senyalització implicades en el desenvolupament del sistema nerviós, incloent ErbB4, suggereix que aquestes vies de senyalització podrien contribuir a la neurodegeneració. _x000D_ En aquesta tesi doctoral hem estudiat el paper del processament dependent de PS1/γ‑secretasa d’EphA3 i de la senyalització Nrg1/ErbB4 en el desenvolupament neuronal i la neurodegeneració. Els nostres resultats mostren que PS1/γ-secretasa és necessària pel creixement axonal en el cervell en desenvolupament. PS1/γ-secretasa regula l’elongació axonal a través de l’escissió d’EphA3 en la tirosina 560 que resulta en la generació d’un fragment ICD. EphA3 ICD regula negativament RhoA, interacciona amb la miosina IIA no-muscular (NMIIA) i incrementa la seva fosforilació (S1943) produint el desmuntatge del filament i el creixement axonal. De manera contrària a la senyalització clàssica ephrin-EphA3, la senyalització d’EphA3 dependent de PS/γ-secretasa és independent de lligand. Aquest resultat suggereix per primer cop papers oposats d’EphA3 inhibint (dependent de lligand) o promovent (processament dependent de PS1/γ-secretasa) el creixement axonal en neurones. En segon lloc, mostrem que PS1/γ-secretasa regula l’expressió de Nrg1 tipus III i el processament de Nrg1 tipus III i ErbB4, i regula negativament la sinaptogènesi a través de Nrg1. En conjunt, els nostres resultats mostren que PS1/γ-secretasa regula el creixement axonal i la sinaptogènesi a través de la regulació de la senyalització d’EphA3 independent de lligand i del processament/senyalització de Nrg1/ErbB4, respectivament. La nostra investigació obre el camí a explorar noves relacions entre el neurodesenvolupament i la neurodegeneració, proporcionant evidències sobre l’existència d’una comunicació entre les vies de senyalització implicades en aquests processos.
Role of PS/γ-secretase-mediated signaling during neuronal development and degeneration
Javier Torrent, M. (Autor). 15 de febr. 2019
Tesi d’estudis: Tesi doctoral
Tesi d’estudis: Tesi doctoral