Role of p38α in UVB-induced melanoma development, progression and immune response regulation

Resum

El melanoma, la forma més agressiva de càncer de pell, continua essent difícil de tractar a causa de la manca de biomarcadors clars de resposta o resistència a les teràpies actuals i les seves complexes interaccions amb el sistema immunitari. Comprendre els mecanismes moleculars subjacents a la progressió del melanoma i la resposta a la immunoteràpia és fonamental per al desenvolupament d'estratègies terapèutiques eficaces. _x000D_ En aquest estudi, hem investigat el paper de p38α , una molècula de senyalització clau, en el desenvolupament i la progressió del melanoma, i el seu impacte al microambient tumoral (MAT) i la resposta a la immunoteràpia. Aquest estudi aporta nous coneixements sobre la doble funció de p38α en el desenvolupament i la progressió del melanoma BrafV600E induït per UVB. Utilitzant models de ratolí, els nostres resultats suggereixen que p38α pot actuar com a supressor tumoral en la transformació de melanòcits induïda per l'activació de l'oncogen BrafV600E i la irradiació UVB, però pot facilitar el creixement i la progressió del tumor de melanoma. L'anàlisi de les cèl·lules immunitàries que infiltren el tumor demostra que p38α contribueix a la progressió del melanoma regulant la immunitat antitumoral, perjudicant les respostes immunitàries citotòxiques i modulant el reclutament i l'activitat de les cèl·lules mieloides immunosupressores. Les nostres resultats revelen perfils d'expressió gènica diferencials entre tumors amb i sense expressió de p38α , particularment en processos relacionats amb la immunitat. Les cèl·lules tumorals regulen l’expressió d’una sèrie de molècules inflamatòries a través de p38α que poden potencialment impactar a la resposta immune antitumoral i al MAT. A més, mostrem que l'absència de p338α a les cèl·lules tumorals condueix a una resposta més favorable al bloqueig de PD-1, cosa que suggereix que dirigir-se p338α podria millorar l'eficàcia de la immunoteràpia en pacients amb melanoma. Una firma gènica associada a p38α identificada en aquest estudi es correlaciona amb una bona resposta a la immunoteràpia en pacients amb melanoma, destacant el potencial translacional de les nostres troballes. _x000D_ En conclusió, el nostre estudi proporciona informació valuosa sobre el paper de p38α en el desenvolupament del melanoma, la progressió i la resposta a la immunoteràpia. Dirigir se a p38α pot representar un enfocament terapèutic prometedor per potenciar la resposta immunitària antitumoral i millorar els resultats dels pacients amb melanoma.

Data del Ajut	11 de jul. 2024
Idioma original	Anglès
Supervisor	Juan Angel Recio Conde (Director/a)