Real Time Analysis of Medicines Supported by Quality Risk Management

Resum

La complexitat associada al procés de fabricació de medicaments i, per tant, la necessitat d'una millor comprensió del procés per garantir la qualitat, la seguretat i l'eficàcia dels medicaments, requereix que la indústria farmacèutica evolucioni cap a la fabricació avançada. Aquest canvi en el paradigma de fabricació implica la combinació de l'anàlisi multivariable juntament amb enfocaments d'anàlisi de processos avançats per dissenyar la qualitat del producte en lloc d'avaluar-ne la qualitat al final del procés de fabricació. Per aconseguir-ho, s'ha proposat la implementació de les tècniques NIRS, espectroscòpia Raman i TOC com a alternativa a les tècniques analítiques convencionals. En aquesta tesi doctoral s'han proposat quatre línies de recerca considerant les demandes associades a cadascuna de les operacions unitàries del procés de fabricació de productes farmacèutics, des de la recepció dels materials de partida (MP), la determinació dels atributs crítics a cada operació unitària, la validació de la neteja dels equips després de la fabricació i optimització de la vida útil d'un producte: 1. El manteniment correcte d'una biblioteca d'identificació per a MP ha estat garantit amb l'aplicabilitat de la tècnica NIRS. Basant-se en l'estratègia de flux de treball per a la identitat del conjunt de lots de MP entrants a la sala de mostreig, com a resultat de la detecció de noves fonts de variabilitat, la biblioteca espectral NIR basada en l'estratègia espectral de biblioteques en cascada, que involucra 237 MP, s'ha calibrat i validat correctament d'acord amb els requisits de les entitats reguladores. A més, s'ha demostrat la transferibilitat entre equips FT-NIR equivalents inicials de la companyia Bruker Optics, després de l'avaluació de riscos basada en l'anàlisi Failure Mode Effects Analysis (FMEA) i involucrant-hi estadístiques i tractaments matemàtics. En conseqüència, atès que no s'han trobat diferències espectrals significatives entre els espectres adquirits amb tots dos equips NIR per als materials categoritzats com a crítics, es conclou amb transferibilitat directa. 2. S'ha realitzat la determinació d'atributs crítics de qualitat de medicaments de manera sòlida en diferents operacions unitàries del procés de fabricació basat en metodologies NIR i Raman. S'han desenvolupat procediments d'identificació i quantificació mitjançant les tècniques espectroscòpiques NIR i Raman offline, per a dos productes administrats en forma sòlida oral i amb presentació sòlida (comprimit i sobre), aquest últim fabricat per mescla directa amb tendència a la segregació. El disseny experimental i l'estratègia de mesura han estat crucials per garantir l'aplicabilitat dels procediments al llarg de la vida útil del producte. 3. S'ha demostrat la capacitat de la tècnica TOC per a determinar mitjançant un mètode lineal, selectiu en presència de carboni orgànic, exacte, precís i robust, establint els límits de detecció i quantificació, la presència de contaminants a l'aigua de neteja de l'últim esbandit i mostres d'hisops, després de la fabricació farmacèutica, que en permetin la quantificació a partir dels límits acceptables calculats, seguint el principi de qualitat analítica per disseny. La transferibilitat entre equips TOC de Sievers ha estat provada en termes de linealitat, precisió i exactitud. 4. Ha estat possible predir la vida útil de formes farmacèutiques específiques a partir d'estudis històrics d'estabilitat a llarg termini mitjançant l'aplicació d'estadístiques i eliminar la presència de CQA fora dels límits especificats. Per a la forma de dosificació líquida, ha calgut reduir la vida útil del producte eliminant la presència d'OOS relacionada amb l'assaig. Per a la forma de dosificació sòlida, cal seleccionar materials de condicionament primari específics per eliminar la presència d'impureses totals relacionades amb OOS a la vida útil autoritzada.

Data del Ajut	5 de jul. 2023
Idioma original	Anglès
Supervisor	Manel Alcalà Bernàrdez (Director/a)