Primary and secondary signatures of psychomotor dysfunction in experimental models of normal aging and Alzheimer's disease

Resum

La malaltia d'Alzheimer (MA) és un trastorn neurodegeneratiu progressiu relacionat amb l'edat descrit tradicionalment a través de la simptomatologia cognitiva i neuropsiquiàtrica/conductual. No obstant això, les disfuncions psicomotores i el deteriorament motor segueixen poc explorats. El model 3xTg-AD mostra les alteracions neuropatològiques i cognitives que caracteritzen la malaltia de manera semblant a la que ocorre en humans, presentant plaques β-amiloides a l'escorça i l'hipocamp als 12 mesos d'edat repartides per tot l'escorça. Posteriorment, als 15 mesos, els embolics intraneuronals de Tau acompanyen aquesta propagació a l'escorça cerebral. Aquesta investigació es basa en la Classificació Internacional de Funcionament i Discapacitat, que s'utilitza a tot el món en la rehabilitació de patologies neurodegeneratives, inclosa la MA, i des d'un enfocament del curs vital associat a l'envelliment normal, accelerat i patològic reproduïble en diferents contextos de recerca translacional. Per a l'estudi de la MA, es van incloure dues fases de recerca. En una primera fase, es van caracteritzar les signatures motrius primàries i secundàries de la disfunció psicomotora en l'envelliment normal i la malaltia d'Alzheimer. A la fase 1 es van incloure ratolins mascles 3xTg-AD i NTg de 6 i 12 mesos. En la segona fase, es van modular i integrar les signatures primàries i secundàries sota l'exploració de factors externs. Es van incloure ratolins mascles 3xTg-AD i C57BL/6 entre els 13 i els 16 mesos d'edat, i també es van incloure ratolins mascles i femelles 3xTg-AD i NTg de 12 i 16 mesos. Les proves de psicomotricitat van avaluar el rendiment a partir de la marxa espontània, l'activitat exploratòria, la força muscular i la resistència física. A més, es van incloure fenotips de fragilitat i fenotips específics com el reflex d'enganxament i el geotaxi. A més, es van realitzar estudis de sarcopènia i anàlisi de l'eix HPA. Per primera vegada, els resultats informen de la classificació de signatures primàries i secundàries de disfuncions psicomotores en el model de ratolins 3xTg-AD. Es van detectar com a signatures primàries presents en la marxa i l'activitat exploratòria a partir de l'estudi de variables quantitatives i qualitatives del rendiment psicomotor. Mostren una disminució de la longitud, velocitat i cadència del pas, modificada per alteracions posturals com la cifosi estructural en ratolins 3xTg-AD. A més, la cifosi és sensible a l'edat, canviant de postural a estructural en el procés d'envelliment. A més, el reflex d'enganxament indica la gravetat de la MA, una signatura primària com la cifosi. Inclou el fenotip de fragilitat que acompanya el deteriorament psicomotor general en ratolins i augmenta amb l'edat. D'altra banda, els patrons de comportament estranys que es van evidenciar en proves en sec i aigua van mostrar una major gravetat d'afectació entre els ratolins 3xTg-AD. A més, la neofòbia (congelació) altera el rendiment, especialment l'exploració i la locomoció. A més, els patrons estranys i la cifosi modifiquen el rendiment de la marxa espontània i l'activitat exploratòria, que es conserva en l'envelliment normal. Fins i tot les disfuncions secundàries es poden modular per factors externs, com ara l'aïllament i una nova prova de la bateria de comportament, on els ratolins 3xTg-AD milloren el rendiment motor en femelles i l'aïllament en els mascles. A més, la resistència física mesurada en rotarod era sensible al sexe, amb 3xTg-AD i les dones no transgèniques amb un millor rendiment. No obstant això, van mostrar els indicadors més alts de fragilitat, sarcopènia i alteració de l'eix HPA. Finalment, els deterioraments i alteracions funcionals en ratolins 3xTg-AD estan relacionats amb les etapes de la malaltia d'Alzheimer, proporcionant un escenari per entendre l'heterogeneïtat dels símptomes no cognitius del rendiment motor.

Data del Ajut	9 de set. 2022
Idioma original	Anglès
Supervisor	Lidia Gimenez Llort (Director/a)