Preclinical strategic advances in the therapeutic landscape of intracerebral hemorrhagic stroke

Resum

L’hemorràgia intracerebral (ICH) és una forma d’ictus causada per un sagnat al parènquima cerebral arran de la ruptura d’un vas sanguini. S’associa a una elevada mortalitat i morbiditat i, a diferència de l’ictus isquèmic (IS), encara no disposa d’un tractament curatiu específic i aprovat, malgrat l’existència de diversos candidats prometedors en fase preclínica. Mentre que les teràpies per l’IS busquen restaurar el flux sanguini resolent les obstruccions vasculars, el tractament de la ICH se centra en el control de la pressió arterial i la prevenció de l’expansió de l’hematoma. És especialment crític que no hi ha cap teràpia aprovada que abordi el dany secundari causat pels productes de degradació del coàgul, tot i a ver-se trobat diverses molècules candidates en estudis preclinics._x000D_ _x000D_ Un dels factors que podria contribuir a aquesta mala traducció clínica és l’ús de models preclínics amb valor predictiu limitat. Els models en rosegadors, tot i ser útils en les fases inicials de la investigació, tenen cervells lisencèfals i una arquitectura de substància grisa i blanca diferent de la dels humans. En canvi, els animals grans (p. ex. el porc) ofereixen un model més adequat per superar mancances crítiques de la recerca preclínica sobre la ICH._x000D_ _x000D_ Un dels punts centrals d’aquest treball de tesi és l’avaluació de l’apotransferrina humana (hATf) com a teràpia per a l’ICH. Aquesta, va millorar significativament el rendiment sen-soriomotor en ratolins a temps curts, sense afectar la mida de l’hematoma, l’edema ni la coagulació. L’hATf va reduir ràpidament la saturació de transferrina plasmàtica (TSAT) en menys de 24 hores, es va acumular al cervell lesionat i va disminuir l’estrès oxidatiu (4-HNE). Aquests efectes van ser independents de les vies canòniques de ferroptosi (GPX4/xCT o FSP1). En lloc d’això, l’hATf va preservar la xaperona del ferro PCBP2, va disminuir l’expressió del receptor de transferrina TfR1 (un marcador característic de ferroptosi), i va bloquejar l’activació de la caspasa-2, indicant una acció combinada antiferroptòtica i antiapoptòtica._x000D_ _x000D_ És destacable que l’hATf va reduir la TSAT i va millorar els resultats neurològics de manera més ràpida que el descrit prèviament per la deferoxamina, la qual ha mostrat un efecte retardat sobre la TSAT i beneficis modestos en els assaigs iDEF i TANDEM. La seguretat i eficàcia demostrades de l’hATf en models rosegadors de ICH com d’ictus isquèmic donen suport al seu potencial com a teràpia aplicable per l’ictus._x000D_ _x000D_ Aquest estudi també posa de manifest que, en el context de l’ICH, la recuperació funcional, i no el volum de l’hematoma, és el criteri preclínic més rellevant i fiable. Per tal de millorar la seva avaluació, es va desenvolupar una eina automatitzada de seguiment del moviment basada en DeepLabCut per analitzar el comportament neurofuncional dels ratolins en la prova de retirada de cinta adhesiva. Aquest sistema va permetre una avaluació sensible i objectiva dels dèficits neuroconductuals i va classificar amb precisió la gravetat de l’ictus tant en models isquèmics com hemorràgics. Actualment, l’eina s’està adaptant per a estudis amb porcs, per tal d’incrementar el valor traslacional._x000D_ _x000D_ Per tal de reduir encara més la distància entre la recerca preclínica i clínica, es va desenvolupar un nou model porc de ICH mínimament invasiu mitjançant injecció autòloga de sang, evitant així el trauma quirúrgic. Tot i que cal ampliar la població de porcs de l’estudi, les primeres imatges per ressonància magnètica i els canvis en biomarcadors van validar la rellevància del model._x000D_ _x000D_ Juntament amb treballs previs, aquesta tesi construeix un argument sòlid a favor de l’hATf com a teràpia per a l’ictus de múltiples dianes i acció ràpida. La seva eficàcia demostrada en ambdós tipus d’ictus reforça el seu potencial com a intervenció prehospitalària.

Data del Ajut	15 de des. 2025
Idioma original	Anglès
Institució adjudicatària	Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)
Supervisor	Octavi Marti Sistac (Director/a) & Teresa Gasull Dalmau (Director/a)