Potential non-invasive predictive biomarkers of Chronic Lung Allograft Dysfunction

Resum

El trasplantament pulmonar (TP) continua sent l’opció terapèutica definitiva per a pacients amb malalties respiratòries avançades. Malgrat els avenços significatius, el TP continua presentant els pitjors resultats de supervivència a llarg termini entre tots els trasplantaments d’òrgans sòlids (TOS). El principal factor que limita la supervivència posttrasplantament és la disfunció crònica de l’empelt (DCE), que representa la causa principal de morbiditat i mortalitat després del primer any posttrasplantament, amb una taxa de mortalitat propera al 30% i un impacte important en la supervivència als cinc anys. Actualment, la DCE es classifica en tres fenotips principals: síndrome de bronquiolitis obliterant (BOS), síndrome restrictiu de l’al·loempelt (RAS) i un fenotip mixt._x000D_ _x000D_ La detecció precoç de la DCE mitjançant biomarcadors fiables podria millorar les estratègies terapèutiques i preventives, optimitzant els resultats en els pacients. Per això, ha augmentat l’interès en la identificació de biomarcadors capaços de detectar el dany i la disfunció de l’empelt en etapes inicials. Krebs von den Lungen 6 (KL-6), una mucina secretada principalment per pneumòcits tipus II danyats, ha emergit com un biomarcador prometedor per al diagnòstic del fenotip RAS. A més, l’ADN lliure circulant derivat del donant (dd-cfDNA) ha demostrat potencial com a marcador sensible de lesió de l’empelt pulmonar i ha estat investigat en el context del rebuig de l’al·loempelt._x000D_ _x000D_ L’objectiu principal d’aquesta tesi va ser avaluar la utilitat diagnòstica de dos biomarcadors —KL-6 (Part 1) i dd-cfDNA (Part 2)— en la DCE. Tots dos biomarcadors es van mesurar de manera longitudinal en dues cohortes diferents de receptors de trasplantament pulmonar i van ser analitzats en relació amb el desenvolupament de la DCE al llarg del temps._x000D_ _x000D_ El primer estudi (Part 1) va revelar que, encara que els nivells de KL-6 no van diferir significativament en comparar tots els pacients amb DCE amb aquells que no la van desenvolupar, l’estratificació segons fenotip de DCE va mostrar que els pacients amb fenotips RAS/mixt presentaven nivells significativament més alts de KL-6 al llarg del temps en comparació amb pacients estables i amb BOS, amb diferències evidents als 12 mesos posttrasplantament. A més, l’anàlisi dels nivells de KL-6 als sis mesos posttrasplantament va identificar un llindar que podria predir els pacients amb major risc de desenvolupar DCE tipus RAS._x000D_ _x000D_ En el segon estudi (Part 2), es van analitzar les dinàmiques temporals dels nivells de dd-cfDNA. Es va observar un augment de dd-cfDNA a partir dels sis mesos posttrasplantament. Encara que no es va detectar una associació estadísticament significativa entre els nivells de dd-cfDNA i el deteriorament de la funció pulmonar, els pacients amb nivells progressivament creixents de dd-cfDNA van mostrar un major risc de desenvolupar DCE i una major mortalitat. De manera consistent amb la literatura prèvia, també es van observar nivells elevats de dd-cfDNA en alguns pacients que no van desenvolupar DCE, la qual cosa dona suport al seu possible paper com a marcador de lesió de l’empelt pulmonar._x000D_ _x000D_ En conclusió, els estudis presentats en aquesta tesi contribueixen a l’avenç de l’ús de biomarcadors en la monitorització dels pacients després del trasplantament pulmonar i donen suport a la utilitat potencial de KL-6 i dd-cfDNA en el diagnòstic precoç i l’estratificació del risc de la DCE. Aquests descobriments podrien facilitar la identificació de pacients amb un major risc de desenvolupar aquesta complicació, permetent una millora en la cura posttrasplantament i en els resultats clínics. Calen futures investigacions per validar aquests biomarcadors en cohortes més àmplies i explorar-ne la integració en la pràctica clínica com a part d’estratègies de monitorització personalitzades.

Data del Ajut	1 de des. 2025
Idioma original	Anglès
Institució adjudicatària	Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)
Supervisor	Susana Gomez Olles (Director/a) & Cristina Berastegui Garcia (Director/a)