Pleiotropic activity of Cancer Stem Cells derived Extracellular Vesicles in cancer

Resum

Els tumors de càncer de mama triple negatiu (TNBC) i carcinoma de cèl·lules escamoses del cap i del coll (HNSCC) solen mostrar un alt grau d’heterogeneïtat intratumoral. Entre les subpoblacions de cèl·lules tumorals, les cèl·lules mare del càncer (SCC) apareixen com una població de cèl·lules crítiques que té un paper clau en la iniciació, la progressió, la metàstasi i la recaiguda del tumor després de la teràpia. De fet, la plasticitat de les cèl·lules cancerígenes media la repoblació de CSC en tumors mitjançant processos de desdiferenciació de cèl·lules cancerígenes diferenciades (DCC) cap als fenotips CSC. Se sap que les vesícules extracel·lulars (EV) alliberades per les cèl·lules tumorals tenen un paper rellevant en la comunicació intercel·lular i les malalties del càncer. No obstant això, la contribució particular dels EV secretats per CSC o DDC (EVsCSC i EVsDCC) a la progressió del tumor continua sent esquiva. Aquí vam aïllar i caracteritzar les subpoblacions EVsCSC i EVsDCC, publicades pels models TNBC. De fet, i atesa la naturalesa immunosupressora dels tumors HNSCC, vam establir un enfocament experimental per rastrejar les interaccions in vivo entre HNSCC EVsCSC, EVsDCC i subconjunts de cèl·lules immunes. Curiosament, aquesta tesi va mostrar que tant els tumors secretats com EVsCSC i EVsDCC estableixen una combinació exclusiva de comunicacions amb cèl·lules CSC, DCC i estromals presents al microentorn tumoral. En particular, vam exposar el paper únic dels EVsCSC i EVsDCC derivats del TNBC en la guia de la plasticitat de les cèl·lules cancerígenes i en la mediació de l’activació a distància de les cèl·lules estromals en futurs llocs metastàtics. A més, vam abordar que EVsCSC i EVsDCC derivats del TNBC exerceixen funcions oposades en la direcció de la plasticitat de les cèl·lules tumorals. Tot i que EVsCSC va promoure la diferenciació de les cèl·lules cancerígenes en fenotips DCC, EVsDCC va induir transicions de cèl·lules tumorals a estats semblants al CSC. Aquesta regulació de la plasticitat sembla ser un mecanisme per mantenir l’equilibri dinàmic CSC / DCC del tumor en tumors. Curiosament, vam demostrar que EVsCSC i EVsDCC medien l’activació dels fibroblasts associats al càncer (CAF) de dues maneres funcionals i úniques. D’una banda, EVsDCC va activar el fenotip CAF de la secreció de citocines, provocant la senyalització d’IL-6 / IL-8 i mantenint el manteniment del fenotip CSC. D’altra banda, EVsCSC va produir activació in vitro i in vivo de subpoblacions de CAF miofibroblàstiques que havien augmentat el potencial invasiu. A més, EVsCSC va ser capaç de remodelar les cèl·lules endotelials per promoure l’angiogènesi. De fet, hem demostrat que HNSCC EVsCSC interactua preferentment amb els macròfags MHC-II-M2 i les cèl·lules T PD-1 + del microambient immune del tumor. Cal tenir en compte que ambdues poblacions de cèl·lules immunes estan molt implicades en la immunosupressió tumoral. Finalment, vam demostrar que EVsCSC administrat de forma exògena induïa la formació de nínxols metastàtics pulmonars receptius que donaven suport al creixement de la macrometastasa, mentre que EVsDCC induïa la secreció de senyals proCSC al nínxol.

Data del Ajut	19 de nov. 2021
Idioma original	Anglès
Supervisor	Simon Schwartz Navarro (Tutor/a)