La malaltia d’Alzheimer (MA) progesa amb la pèrdua de memòria i símptomes neuropsiquiàtrics associats amb la vulnerabilitat cel·lular específica en circuits neurals relacionats amb la memòria i l’emoció. Es creu que la connectivitat anormal dins de l’hipocamp i l’amígdala, que governen l’adquisició i expressió de memòries episòdiques i emocionals, subjeu a la pèrdua de memòria i les alteracions emocionals en la MA. L’acumulació de plaques amiloides i cabdells neurofibril·lars que contenen pèptids amiloideo (Aβ) i proteïna tau hiperfosforilada són factors crucials que influeixen en la progressió clínica de la demència. No obstant això, els mecanismes d’interacció pels quals Aβ i tau causen disfunció sináptica i vulnerabilitat diferencial dels circuits neurals de memòria i emoció continuen sent en gran part desconeguts. La hipòtesi d’aquesta tesi doctoral és que els mecanismes patològics d’interacció Aβ i tau contribueixen a canvis transcripcionals en neurones excitatories que condueixen a la interrupció dels circuits neuronals relacionats amb la memòria i l’emoció en la MA. L’objectiu d’aquest estudi és investigar i modular funcionalment els mecanismes cel·lulars i moleculars involucrats en els símptomes cognitius i emocionals en un nou model de ratolí transgènic de MA que expressa APP i Tau en neurones. Per a abordar aquest objectiu, vaig realitzar diferents enfocaments patològics, bioquímics, conductuals i de transcriptòmica a nivell de teixit i cèl·lula específica en ratolins control, APP, Tau i/o APP/Tau. Els nostres resultats demostren que els ratolins Tau i APP/Tau desenvolupen patologia tau dependent de l’edat i dèficits de memòria espacial associats amb l’acumulació sinàptica de tau. En canvi, els ratolins APP i APP/Tau de tots dos sexes exhibeixen un comportament ansiós innat i una extinció de la memòria de por alterada relacionada amb la patologia Aβ, en absència de tau sináptica, en la amígdala basolateral (ABL). Notablement, la inactivació quimio-genètica de la engrama excitatoria en la ABL millora la memòria associativa anormal relacionada amb la por en els ratolins APP. És important destacar que la seqüenciació d’ARN a nivell de teixit i cèl·lula específica revela canvis transcripcionals comuns i específics de la regió relacionats, entre altres, amb la transmissió sinàptica i la plasticitat en resposta a la patologia Aβ/tau. De manera significativa, els perfils transcripcionals de teixit mostren 63 ortòlegs dels gens de risc de MA humans identificats en GWAS amb expressió diferencial en l’hipocamp i/o la ABL dels ratolins APP/Tau. En conseqüència, mitjançant una puntuació genètica generada a partir del conjunt de dades d’ARN de teixit de BLA de ratolins APP / Tau es correlaciona amb la patologia de la malaltia d’Alzheimer i els trets emocionals i de personalitat de la cohort ROSMAP, la qual cosa suggereix que el nostre model de ratolí exhibeix canvis transcripcionals connectats als determinants moleculars establerts del desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer. En conclusió, aquests descobriments desentranyen els efectes patogènics específics de la regió de Aβ i tau en les xarxes neurals excitatories que governen el processament emocional i de la memòria, la qual cosa indica que els factors patològics i les seves cascades moleculars han de considerar-se en futures iniciatives preventives i de tractament de la malaltia d’Alzheimer.
Pathological and functional characterization of emotion-related neural circuits in novel Alzheimer’s disease transgenic mice
Capilla Lopez, M. D. (Autor). 30 de juny 2023
Tesi d’estudis: Tesi doctoral
Tesi d’estudis: Tesi doctoral