Paper del punt de control immunològic KLRG1 en l'alteració funcional de les cèl·lules Natural Killer en la infecció per VIH i resposta de les Natural Killers residents en amígdales davant l'establiment de la infecció

Resum

Tot i els notables avenços farmacològics en la lluita contra el VIH, els intents de vacunació preventiva han fracassat i la infecció és incurable fins avui. El principal obstacle per curar el VIH és la presència d’un reservori viral latent que persisteix malgrat una teràpia antiretroviral (TAR) prolongada. Aquest reservori consisteix en cèl·lules T CD4+ que alberguen VIH competent per replicar-se, integrat en els seus genomes. Tot i que la TAR prevé eficaçment la propagació de la infecció, la càrrega viral es recupera ràpidament un cop s’interromp el tractament._x000D_ Una estratègia prometedora per curar el VIH implica reactivar les cèl·lules infectades latentment, obligant-les a produir virions i fent-les susceptibles a l’eliminació natural a través de l’apoptosi, efectes citopàtics induïts pel VIH o el reconeixement per limfòcits citotòxics. Tanmateix, el VIH ha desenvolupat mecanismes per evadir el sistema immunològic, induint una disfunció immunològica significativa que impedeix l’eliminació de les cèl·lules infectades i manté els reservoris virals a llarg termini. Aquesta tesi se centra en estudiar el paper de les cèl·lules Natural Killer (NK), poderosos efectors innats contra tumors i cèl·lules infectades, en l’eliminació de cèl·lules infectades pel VIH._x000D_ El primer capítol d’aquesta tesi caracteritza el paper de les cèl·lules NK que expressen el punt de control immunològic KLRG1 tant en sang perifèrica com en teixits limfoides. Els nostres resultats revelen que la infecció crònica per VIH provoca una expansió de les poblacions de cèl·lules NK KLRG1+, amb una forta correlació entre l’expressió de KLRG1 i la transcripció activa del VIH. Notablement, la TAR no restaura la funcionalitat d’aquestes cèl·lules NK compromeses. Tanmateix, en bloquejar el receptor KLRG1 amb anticossos específics, s’incrementa significativament l’eliminació de cèl·lules infectades per VIH per acció de les cèl·lules NK i es redueix el nombre de genomes intactes de VIH integrats en cèl·lules T CD4+ en individus tractats amb TAR. A més, l’anticòs anti-KLRG1 promou la transcripció d’ARN del VIH en cèl·lules T CD4+, suggerint el seu potencial com a agent de reversió de la latència. Aquests resultats subratllen el potencial terapèutic de bloquejar KLRG1 per modular el reservori viral del VIH durant la TAR._x000D_ El segon capítol se centra en les cèl·lules NK residents en teixits durant la infecció per VIH, utilitzant un model d’explants d’amígdales humanes per examinar el comportament de les cèl·lules NK en microambients on s’estableixen reservoris virals. Hem identificat les cèl·lules NK CD16-CD69+ com el subgrup més abundant a les amígdales, que es tornen hiperreactives després de l’exposició al VIH i demostren una gran capacitat d’eliminació de cèl·lules infectades per VIH. Les cèl·lules NK CD16-CD49a+ van mostrar la major capacitat de producció d’IFN-γ, mentre que la coexpressió de CD103 (principalment en cèl·lules de tipus ILC1 intraepitelials) i el marcador de memòria NKG2C es va associar amb nivells reduïts d’infecció per VIH en els explants de teixit. En canvi, les cèl·lules NK CD16+CD49a+ van perdre capacitat de desgranulació i van mostrar un augment en l’expressió de PD-1 després de la infecció per VIH. A més, la presència de marcadors de memòria com NKG2C i els killer immunoglobulin-like receptors (KIRs) en algunes subpoblacions de cèl·lules NK residents es va correlacionar amb nivells més baixos d’infecció. Aquests descobriments ressalten el paper crític de les cèl·lules NK residents en el control del VIH dins dels teixits limfoides i ofereixen informació valuosa per desenvolupar estratègies terapèutiques que redueixin els reservoris virals o previnguin el seu establiment millorant la funció de les cèl·lules NK de memòria residents en teixit.

Data del Ajut	18 d’oct. 2024
Idioma original	Català
Supervisor	Maria Jose Buzon Gomez (Director/a)