Novel Strategies to Improve the Efficacy and Safety of Antibody Drug Conjugates for HER2-Positive Breast Cancer

Resum

Els conjugats anticòs-fàrmac (ADCs, per les seves sigles en anglès) han millorat el tractament de tumors hematològics i sòlids, amb onze teràpies aprovades i nombroses en investigació. Els ADCs dirigits a HER2 mostren una notable eficàcia clínica, amb dos aprovats per al càncer de mama HER2-positiu. Malgrat el seu èxit, la resistència intrínseca o adquirida i les toxicitats associades a la teràpia en limiten l’eficàcia. A més, no existeixen models preclínics adequats per avaluar les toxicitats associades a HER2. Per tant, persisteix la necessitat clínica de millorar l’eficàcia i la seguretat dels ADCs dirigits a HER2 per al tractament de tumors HER2-positius, així com de generar models murins adequats per predir les toxicitats relacionades amb HER2. En aquesta tesi, descrivim tres estratègies innovadores per millorar aquestes limitacions. Primer, descrivim la millora en l’eficàcia dels ADCs contra HER2 integrant agents inductors de senescència cel·lular, com ara inhibidors de CDK4/6, per augmentar el seu efecte bystander en tumors amb nivells baixos de HER2. Segon, presentem el desenvolupament d’un ADC dirigit a p95HER2, una forma truncada d’HER2 i antigen específic de tumor expressat en un subgrup de tumors HER2-positius, i demostrem selectivitat cap a tumors p95HER2-positius amb un major potencial de seguretat. Tercer, expliquem la generació d’un nou model de ratolí knock-in que expressa HER2 humà, proporcionant una nova eina per avaluar les toxicitats de les teràpies dirigides a HER2. En conjunt, les nostres contribucions avancen el camp dels ADCs per a tumors HER2-positius desenvolupant estratègies de tractament combinatori que milloren l’efectivitat, introduint nous ADCs potencialment més segurs i generant models murins innovadors per millorar l’avaluació de la toxicitat associada a aquestes teràpies, amb l’objectiu de millorar els resultats clínics en pacients amb càncer de mama HER2-positiu i, potencialment, en altres tipus tumorals.

Data del Ajut	9 de maig 2025
Idioma original	Anglès
Supervisor	Joaquin Vicente Arribas Lopez (Director/a)