New modalities for treating neuropathic pain and associated emotional disorders

Resum

El dolor neuropàtic és un dolor crònic insuportable que sovint s'acompanya de trastorns emocionals i cognitius com l'ansietat, la depressió, els dèficits de memòria i també l'insomni. A causa de la seva complexitat, el seu tractament clínic encara és insatisfactori. Les teràpies actuals no només tenen múltiples efectes secundaris, sinó que no aconsegueixen inhibir l'ansietat i la depressió associades al dolor neuropàtic, sent necessari el desenvolupament de noves estratègies terapèutiques. Per tant, en ratolins mascles amb dolor neuropàtic induït per la constricció crònica del nervi ciàtic, vam investigar els efectes del disulfur de dialil (DADS) i del complex de diclorometà de fosfinoditioat de morfolina-4-io 4-metoxifenil (morfolino) (GYY4137), dos donants de sulfurs hidrogen (H2S) d'alliberació lenta, sobre el dolor i els trastorns emocionals que l'acompanyen. També vam examinar les possibles millores dels efectes analgèsics i/o ansiolítics i antidepressius dels opioides i cannabinoides induïts pels donants de H2S. Els nostres resultats van mostrar que: 1) l'administració de DADS i GYY4137 va inhibir l'al·lodínia i la hiperalgèsia, així com els comportaments ansiosos i depressius que acompanyen el dolor neuropàtic, 2) el GYY4137 és més potent que el DADS inhibint el dolor, 3) els efectes de DADS i GYY4137 estan mediats principalment per la inhibició de les respostes oxidatives, nociceptives, inflamatòries i apoptòtiques causades per les lesions nervioses, i per la regulació de l'expressió del factor neurotròfic BDNF al sistema nerviós central i/o perifèric, 4) la participació dels canals de potassi Kv7 i l'enzim hemo-oxigenasa-1 en les accions analgèsiques de DADS i GYY4137, 5) la millora dels efectes analgèsics d'agonistes específics, morfina (receptor µ-opioide; MOR), UFP-512 (receptor ¿-opioide; DOR) i JWH-133 (receptor cannabinoide 2; CB2R) induït per donants d'H2S d'alliberació lenta, 6) els efectes ansiolítics i antidepressius de JWH-133 combinats amb GYY4137, 7) aquestes últimes accions es podrien explicar per la regulació positiva de l'expressió de MOR i DOR, el manteniment dels alts nivells de CB2R i l'activació dels sistemes opioide i cannabinoide endògens induïts per DADS i GYY4137 durant el dolor neuropàtic. En conclusió, aquest estudi revela: i) l'ús potencial de donants d'H2S d'alliberació lenta, principalment GYY4137, sols i combinats amb opioides, especialment DOR, com a nova estratègia per al tractament del dolor neuropàtic, i ii) l'administració combinada de GYY4137 amb un agonista CB2R, com a potencial teràpia eficaç per al dolor neuropàtic causat per lesions nervioses perifèriques i els trastorns emocionals que l'acompanyen, amb pocs efectes secundaris.

Data del Ajut	27 de jul. 2023
Idioma original	Anglès
Supervisor	Olga Pol Rigau (Director/a)