La pèrdua de memòria és un dels primers símptomes clínics de la malaltia d'Alzheimer (MA), la malaltia neurodegenerativa més comuna, que està influenciada per nombrosos factors biològics, incloent-hi l'edat i el sexe. Patològicament, la MA es caracteritza per l'acumulació de pèptids β-amiloide (Aβ) en plaques i agregats intracel·lulars de proteïna tau hiperfosforilada en cabdells neurofibril·lars (NFTs). Ambdues patologies van acompanyades de pèrdua sinàptica, inflamació i disrupcions funcionals primerenques en neurones excitatòries i inhibitòries dels circuits de memòria de l'hipocamp. Com Aβ i tau afecten de manera diferent les neurones excitatòries i inhibitòries de l'hipocamp causant dèficits de memòria durant l'envelliment, i depenent o no del sexe, segueix sent en gran part desconegut. En aquesta tesi doctoral, vaig estudiar els efectes inicials de les patologies d'Aβ i tau en les neurones excitatòries (CaMKIIα) i inhibitòries Parvalbúmina (PV) de l'hipocamp en un nou model murí de MA que expressa tant els gens humans APP com MAPT/Tau mutats (APP/Tau). Els resultats mostren que els dèficits d'aprenentatge espacial i memòria dependents de l'hipocamp en ratolins Tau i APP/Tau de 6 mesos, tant mascles com femelles, coincideixen amb l'acumulació sinàptica de tau a l'hipocamp, la pèrdua d'integritat sinàptica excitadora i l'acumulació d'Aβ i tau en les neurones glutamatèrgiques de l'hipocamp, però no en les interneurones PV. Les anàlisis de seqüenciació d’ARN van revelar una regulació a la baixa específica dels gens sinàptics a l'hipocamp de ratolins Tau i APP/Tau, tant mascles com femelles, així com canvis en l'expressió gènica dependents del genotip i del sexe que afecten vies relacionades amb la inflamació, l'autofàgia, la mielinització i la excitabilitat neuronal. L'anàlisi de seqüenciació d’ARN específic de tipus cel·lular en ratolins APP/Tau;RiboTag va mostrar alteracions transcripcionals en gens metabòlics i sinàptics a les neurones CaMKIIα+ de l'hipocamp dels ratolins APP/Tau. Curiosament, les neurones inhibitòries de l'hipocamp que expressen PV mostren una reducció en la densitat, alteracions morfològiques i canvis transcripcionals específics del sexe (incloent-hi gens relacionats amb el manteniment sinàptic i axonal) en els ratolins APP/Tau, malgrat l'absència d'acumulació d'Aβ i tau en aquestes cèl·lules. Això suggereix que Aβ i tau, expressats en neurones excitadores, exerceixen efectes no autònoms en les neurones PV. Finalment, l'anàlisi de seqüenciació de RNA específic de tipus cel·lular ens va permetre identificar els diferents programes gènics induïts per l'aprenentatge i la memòria en les neurones glutamatèrgiques (tal com processament de mRNA i transmissió sinàptica) i les neurones inhibidores PV (tal com metabolisme d'ATP, activitat de canals iònics i transmissió sinàptica) en el nostre model. En conclusió, aquesta tesi doctoral ha estudiat els translatomes de les neurones excitadores i inhibidores de l'hipocamp en animals mascles i femelles d'un nou model de MA que recapitula les patologies d'Aβ i tau, revelant, per primera vegada, no només els efectes específics de cada patologia, sinó també la influència del sexe en aquestes alteracions específiques de cada tipus cel·lular.
Neuron-type molecular pathways underlying hippocampal-dependent memory deficits in Alzheimer's disease transgenic mice
Deprada Fernández, Á. (Autor). 20 de nov. 2024
Tesi d’estudis: Tesi doctoral
Tesi d’estudis: Tesi doctoral