Molecular mechanisms underlying presenilin-dependent tau pathology in neurodegeneration

Resum

La malaltia d’Alzheimer (MA), la major causa de demència mundial, es caracteritza per la pèrdua gradual de cognició, especialment de memòria, i per dèficits neuropsiquiàtrics i en el comportament. Les característiques neuropatològiques de la MA inclouen plaques formades per β-amiloide (βA), cabdells neurofibril·lars compostos per la proteïna tau hiperfosforilada, pèrdua neuronal, neuroinflamació i disfunció autofàgica, entre d’altres. Al contrari que la MA d’aparició tardana, la majoria dels casos de MA familiar són causats per mutacions autosòmiques dominants en els gens de presenilina (PS/PSEN: PS1 i PS2), la subunitat catalítica del complex γ-secretasa responsable de la generació de la βA. Notablement, mutacions a PS1 també estan lligades a la demència frontotemporal (DFT), caracteritzada per acumulació cerebral de tau agregada i fosforilada sense plaques amiloides. Tot i que els mecanismes pels quals les mutacions en PS afecten βA estan ben definits, el paper concret de PS/γ-secretasa en la patologia de tau independentment de βA durant la neurodegeneració és desconegut. La hipòtesi d’aquesta tesi doctoral és que, la pèrdua de funció de PS causada per les mutacions lligades a demència contribueix a la hiperfosforilació, agregació i/o propagació de tau mitjançant l’afectació de vies específiques de senyalització i autofàgia. L’objectiu d’aquest estudi era investigar el paper de les PS en la patologia de tau durant la neurodegeneració i disfunció sinàptica, i els mecanismes implicats. Per abordar aquest objectiu, he realitzat anàlisis proteics bioquímics i estructurals, incloent-hi microespectroscòpia infraroja de sincrotró, tècniques histològiques i de comportament en un nou model de ratolí condicional d’inactivació neuronal (cKO) de PS1 i PS (PS1/PS2) amb expressió de tau endògena o sobreexpressió del gen humà de tau amb una mutació lligada a DFT (P301S). Els nostres resultats mostren que, la pèrdua de funció de PS provoca una fosforilació de tau dependent de l’edat en l’escorça i l’hipocamp dels ratolins PS cDKO associada a l’increment de l’activació de p25/Cdk5, PKA/AMPK i Akt. Com a resultat de la inactivació neuronal de PS, la proteïna patològica Curiosament, tau s’acumula a les neurones excitatòries, astròcits, microglia i oligodendròcits. Interessantment, la inactivació de PS al ratolí transgènic de tau humana causa la fosforilació i agregació de tau anticipada i agreujada en circuits neuronals emocionals i de memòria lligats a la patologia de la MA, incloent l’escorça entorrinal i retroesplenial, l’hipocamp i l’amígdala, un fenotip associat als dèficits exacerbats de memòria i aprenentatge. Anàlisis bioquímics de sinaptosomes purificats a partir de cervells de ratolí i humà amb MA van revelar una acumulació sinàptica anormal de tau i una disminució de proteïnes sinàptiques i factors sinaptonucleares (ex. CRTC1) suggerint afectació de mecanismes pre i postsinàptics en cervells de ratolí i humans amb MA. Notablement, la pèrdua de funció de PS causa l’agregació anormal de neurofilament juntament amb un increment de proteïnes oligomèriques amb estructures làmina-β en els ratolins PS1 cKO;Tau i PS cDKO;Tau. A nivell molecular, he trobat que les PS són necessàries per a una correcta activitat de mTOR i del flux autofàgic mantenint la fusió autofagosoma-lisosoma i la degradació de tau. En canvi, la inactivació de PS1 o de PS al ratolí transgènic de tau humana incrementa marcadors autofàgics (LC3-II/I, p62...) i la proteïna tau agregada i fosforilada en els autofagosomes. En conjunt, aquests resultats aporten evidències que la pèrdua parcial de la funció de PS condueix a increments de tau agregada i hiperfosforilada, respostes inflamatòries i neurodegeneració, i que la disfunció sinàptica i de memòria causada pot estar mediada per tau sinàptica. Els nostres descobriments suggereixen que la fosforilació i agregació de tau són processos patològics clau subjacents a la neurodegeneració causada per les mutacions de PS lligades a la MA

Data del Ajut	30 de set. 2021
Idioma original	Anglès
Supervisor	Carlos Alberto Saura Antolin (Director/a)