Metallothionein family: the multipurpose protein. Influence of Mt1 in the Tg2576 mouse model of ALzheimer's disease

Resum

La malaltia d’Alzheimer és la demència més comuna que afecta el 40% de la població de més de 80 anys d’edat. Amb l’envelliment de la població i la falta de teràpies efectives, s’ha estimat que la prevalença de la malaltia d’aquí 30 anys serà el doble, convertint-se així en una important càrrega sanitària i econòmica. Clínicament, la malaltia d’Alzheimer es defineix per una pèrdua progressiva de funcions cognitives que condueixen a la demència i la mort. Neuropatològicament, destaquen signes com la neuroinflamació, l'estrès oxidatiu i la mort neuronal. La família de les Metal·lotioneïnes (MT) està formada per unes proteïnes de baix pes molecular, riques en cisteïnes i amb un alt contingut de metalls, que es subdivideixen en quatre subfamílies (MT-1 a MT-4) en el cas dels mamífers. Encara que la funció primària de les MTs segueix sent desconeguda, es coneix que participen en processos antioxidants, antiinflamatoris i anti-apoptòtics, resultant així avantatjoses en situacions d’estrès o dany tissular. Les isoformes MT-1/2, expressades de forma ubiqua en tots els teixits, es troben regulades a l’alça en diverses malalties neurodegeneratives com la malaltia d’Alzhemier. En aquesta tesi es pretén caracteritzar el paper de la MT-1, creuant ratolins que sobreexpressen la Mt1 amb ratolins Tg2576, que expressen el precursor de la proteïna β-amiloide humana (hAβPP) amb les mutacions sueques K670N/M671L, un model de ratolí de la malaltia d’Alzheimer. En ratolins vells, la sobreexpressió de Mt1 va incrementar el nivell de les proteïnes MT-1/2 al còrtex, que va mostrar un marcat gradient caudal-frontal, i a l’hipocamp. L’expressió de MT-1/2 va tendir a incrementar-se en els ratolins hAβPP comparat amb els ratolins control. Contràriament, quan vam comparar ela ratolins TgMT amb els ratolins AβPPTgMT, l’expressió de les proteïnes va tendir a ser inferior en l’últim cas. La sobreexpressió de la Mt1 va tenir un efecte sobre la supervivència en etapes perinatals, protegint de la mortalitat associada a la presència del transgen hAβPP, però no va tenir cap efecte en la supervivència dels ratolins adults. A nivell de comportament, la sobreexpressió de Mt1 va revertir els efectes de l'hAβPP sobre l'exploració, en femelles joves, va exacerbar el fenotip ansiós, en mascles vells, i va millorar la memòria espacial i l'aprenentatge, en femelles joves. El dipòsit de plaques amiloides a l’hipocamp de ratolins vells es va veure afavorit per la sobreexpressió de la Mt1, no sent així al còrtex. No obstant, les formes oligomèriques i monomèriques d'Aβ, actualment considerades més neurotòxiques que les plaques, es van trobar disminuïdes a l'hipocamp de les femelles i incrementades en els mascles. La sobreexpressió de la Mt1 va disminuir la resposta inflamatòria a l'hipocamp dels mascles joves, just abans del dipòsit de les plaques de β-amiloide, i va augmentar la microgliosi en els mascles vells. Els ratolins Tg2576 van mostrar una pèrdua de neurones a l’àrea CA1 de l’hipocamp però la sobreexpressió de la Mt1 no va influenciar en aquesta pèrdua neuronal. L'envelliment va fer augmentar els nivells de metalls com el Zn i el Cu de diferent manera segons la zona del cervell, el sexe i el genotip, i amb prou feines es va veure afectat per la sobreexpressió de Mt1. Aquests resultats suggereixen que la MT-1 pot modular alguns trets del fenotip Tg2576, destacant la rellevància d'aquests estudis en el desenvolupament de teràpies humanes.

Data del Ajut	20 de set. 2017
Idioma original	Anglès
Supervisor	Juan Hidalgo Pareja (Director/a)