Les metal·loproteïnases de matriu en el parènquima cerebral: implicació en la isquèmia cerebral humana

Resum

L'ictus és un trastorn, transitori o permanent, en una zona del parènquima encefàlic que es produeix com a conseqüència d'una alteració aguda en el flux dels vasos sanguinis cerebrals. En les primeres hores del procés isquèmic s'inicia una complexa resposta inflamatòria que produeix l'activació d'alguns sistemes de proteolisi que amplifiquen el dany tissular inicial i activen processos d'apoptosi que duen a una mort neuronal secundària. Les metal·loproteïnases de matriu (MMPs), són una família de proteases que degraden substrats de la matriu extracel·lular/làmina basal amb un paper en la remodelació tissular. Després del procés isquèmic es produeix la sobreexpressió d'algunes MMPs (especialment de les gelatinases MMP-2 i MMP-9) i una regulació (no controlada) d'aquest sistema proteolític està implicat en el trencament de la barrera hematoencefàlica i la mort cel·lular. Un altre procés que s'activa és l'angiogènesi, en que es formen nous capil·lars a partir dels ja existents, i que necessita una remodelació tissular on també juguen un paper important les MMPs. Actualment, estan en discussió els possibles avantatges o inconvenients de la instauració fisiològica i/o farmacològica de l'angiogènesi en la fase aguda de l'ictus. Els objectius han estat: valorar els nivells plasmàtics de diferents MMPs en la fase hiperaguda de l'ictus i determinar el seu valor predictiu com a biomarcadors. Segon, valorar in vivo el contingut de gelatinases en l'espai extracel·lular de l'infart i de la penombra per microdiàlisi cerebral i la seva modulació en infarts malignes de l'artèria cerebral mitja. Tercer, determinar i localitzar in situ el contingut de gelatinases en diferents àrees del parènquima encefàlic després de l'ictus isquèmic i hemorràgic. Quart, analitzar el coneixement sobre l'angiogènesi en la fase aguda de l'ictus, així com la participació de les metal·loproteïnases en aquest procés. I cinquè, determinar, a nivell plasmàtic, el balanç entre un inhibidor (endostatina) i un promotor (VEGF) de l'angiogènesi, en la fase aguda de l'ictus isquèmic i la seva relació amb l'evolució neurològica. Els estudis s'han realitzat en pacients amb un ictus isquèmic o hemorràgic que es van incloure en diferents protocols segons el tractament que rebien o l'evolució clínica. S'han realitzat proves de neuroimatge i doppler transcranial i, segons l'estudi, s'han obtingut mostres de sang perifèrica, teixit cerebral post-mortem o microdializat cerebral. Les tècniques de laboratori realitzades han estat ELISAs, Protein Arrays, western blot, zimografia en gelatina, zimografia In situ o immunohistoquímica. Els resultats mostren que els nivells plasmàtics d'MMP-9 i d'MMP-13 es relacionen amb un increment de la lesió en difusió en les primeres 24 hores, essent predictors independents del creixement de l'infart en pacients posteriorment tractats amb rt-PA. Per primer cop en humans, s'han monitoritzat els nivells cerebrals de MMP-2 i MMP-9, in vivo, per tècniques de microdiàlisi cerebral, mostrant un pic de MMP-9 en la fase més aguda i en el core respecte l'àrea periinfart. A més, la hipotèrmia redueix els nivells tissulars de les dues gelatinases, mentre que, amb el recalentament, l'expansió de l'infart i la craniotomia descompressiva augmenten. Respecte al parènquima, hi ha una expressió màxima de MMP-9 en el core però també en les zones periinfart i perihematoma en relació a l'hemisferi contralateral. La producció de MMP-9 es localitza a la zona vascular/perivascular associada a la infiltració de neutròfils carregats de MMP-9 i en cèl·lules del teixit nerviós (microglia, neurones i macròfags). La modulació de l'angiogènesi és clau en la fase hiperaguda/aguda per mantenir estable la barrera hematoencefàlica durant la resposta neuroinflamatòria. La producció de VEGF i endostatina està incrementada en la fase hiperaguda i, nivells elevats d'endostatina es relacionen amb una pitjor evolució neurològica, mentre que nivells elevats de VEGF poden associar-se a l'aparició i extensió de complicacions hemorràgiques. Per tant, intentar bloquejar algunes MMPs, podria formar part, en el futur, de teràpies combinades en el tractament de l'ictus.

Data del Ajut	26 de jul. 2005
Idioma original	No s'ha definit/desconegut
Supervisor	Joan Montaner Vilallonga (Director/a) & Jose Alvarez Sabin (Director/a)