Les cèl·lules progenitores endotelials com a tractament neuroreparador angiovasculogènic en la isquèmia cerebral modulat per la metal·loproteïnasa de matriu 9 (mmp-9)

Tesi d’estudis: Tesi doctoral

Resum

Avui dia la patologia isquèmica cerebral, amb una fisiopatologia molt complexa, segueix sent una de les causes més importants de mort i incapacitat al món. Actualment l'únic tractament possible són les teràpies trombolítiques amb l’activador del plasminogen de teixit (rt-PA) , que només s'administren en la fase hiperaguda dels ictus isquèmics (<4,5 hores). És per tant necessari investigar noves teràpies aplicables després de la fase hiperaguda per poder augmentar el nombre de pacients tractats. La neuroreparació és una estratègia terapèutica que permet restablir la circulació cerebral i promoure la neuroregeneració. Per a assolir aquests objectius cal potenciar l'angiogènesi i la neurogènesi en el cervell isquèmic. L'objectiu d'aquesta tesi és estudiar el potencial neuroreparador de les cèl·lules progenitores endotelials (EPCs) i el rol de la MMP-9 en la seva modulació. Utilitzant un model d’isquèmia cerebral permanent en ratolí es va estudiar el potencial terapèutic de les EPCs així com dels factors secretats per aquestes. Els resultats mostren la potenciació de les respostes angiogèniques i neurogèniques endògenes en els animals que reben els citats tractaments demostrant per primer cop en un model d’isquèmia cerebral el potencial terapèutic dels factors de creixement que secreten les EPCs, oferint una eina per a teràpies pro-angiogèniques autòlogues basades en factors de creixement i lliures de cèl·lules. Atès que sabem que les metal·loproteïnases de matriu (MMPs) són necessàries per la remodelació extracel·lular que es dóna durant els processos d’angiogènesi i neurogènesi, aquesta tesi aprofundeix en el rol de la MMP-9 com a molècula clau reguladora en les teràpies pro-angiogèniques després de la isquèmia cerebral. Alhora també s’ha estudiat el rol de la isquèmia en l’activació i mobilització de les EPCs. Els resultats d’aquesta tesi mostren que la isquèmia cerebral estimula l’alliberament de les EPCs a la circulació. Per altra banda també hem demostrat com la deficiència de MMP-9 produeix una disminució de les EPCs circulants en animals control, que es reverteix després de l’estímul isquèmic. També s’han realitzat estudis de tubulogènesi in vitro, que demostren un augment de les capacitats angiogèniques en les cèl·lules obtingudes d’animals isquèmics comparat amb no isquèmics així com una disminució d’aquestes en cèl·lules d’animals deficients en MMP-9. La inhibició de les MMPs, i específicament la MMP-9, en EPCs humanes mostren els mateixos resultats, confirmant el rol d’aquesta metal·loproteïnasa en les capacitats angio-vasculogèniques in vitro de les EPCs. Finalment, s’ha posat a punt un model d’isquèmia cerebral transitòria en ratolí, per oclusió distal de l’artèria cerebral mitja mitjançant la seva compressió. Aquest model, amb un infart cortical ben delimitat i amb l’existència de la reperfusió del teixit, presenta una major homologia amb la patologia humana i ens permetrà continuar amb els estudis de neuroreparació en situacions de reperfusió.
Data del Ajut4 d’abr. 2014
Idioma originalCatalan
SupervisorAnna Rosell Novel (Director/a) & Joan Montaner Villalonga (Director/a)

Com citar-ho

'