Initial events in non-canonical Wnt signaling

Resum

La ruta canònica i no canònica de Wnt activen vies de senyalització que generen respostes cel·lulars diferents. Tanmateix, els esdeveniments de senyalització inicials com a resposta a l'estimulació amb els lligands mostren alguns elements comuns. Les dues vies requereixen que el receptor Frizzled (Fz) promogui la fosforilació i el reclutament de Dishevelled al complex de senyalització. En la ruta canònica de Wnt, la CK1ε associada a la p120-catenina s'ha d'activar per permetre la fosforilació i el reclutament de Dvl a Fz. Aquí demostrem que aquestes dues proteïnes també són necessàries per promoure aquest pas en l'estimulació amb Wnt5a. A més, també és necessari el complex format per la PR61ε/PP2A que interacciona amb Fz per activar CK1ε i induir el clúster de receptors. Tanmateix, la dependència d'aquests dos factors és diferent perquè, en la via no canònica Wnt, la p120 no és necessària per a l'associació de la CK1ε amb el coreceptor, ja que ambdues proteïnes interactuen independentment amb Ror2. A més, la interacció de la p120-catenina amb Ror2 depèn de la fosforilació dels seus residus tirosina. Aquesta interacció permet que la p120-catenina estabilitzi Ror2 a la membrana i evita la internalització d'aquest últim mitjançada per clatrina. D'altra banda, la unió de la CK1ε a l'extrem C-terminal controla els nivells totals de proteïna de Ror2 i evita la seva degradació lisosomal. Aquest paper central de la p120-catenina i CK1ε en les etapes de senyalització inicials també és necessari per a respostes més tardanes com la regulació dels nivells de β-catenina a través de Siah2, o per als processos d'invasió cel·lular i la polimerització d'actina cortical. Per tant, els nostres resultats demostren la importància d'aquestes dues proteïnes clau en l'activació de la via de Wnt no canònica.

Data del Ajut	28 de set. 2017
Idioma original	Anglès
Supervisor	Mireia Duñach Masjuan (Director/a)