INFLUENCIA DE VARIANTES GENÉTICAS EN LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON ESTATINAS. ESTUDIO PROSPECTIVO Y MULTICÉNTRICO

Resum

Les estatines són fàrmacs inhibidors de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), enzim limitant en la síntesi de colesterol. El seu ús està àmpliament estès en prevenció primària i secundària de la ateroesclerosi a causa del seu efecte hipolipemiant. No obstant això, la resposta terapèutica presenta gran variabilitat interindividual tant en la disminució de la concentració plasmàtica de colesterol LDL (c-LDL) com en l’augment de la concentració plasmàtica de colesterol HDL (c-HDL). Per això, en els darrers anys ha pres força la hipòtesi de l’existència d’una contribució genètica a la variabilitat interindividual observada._x000D_ En aquest context, s’ha proposat l’estudi d’algunes variants genètiques de gens implicats en el metabolisme i en el transport lipídic (CETP -cholesteryl ester transfer protein-, ABCA1 -binding cassette subfamily A member 1- i KIF6 -Kinesin Family Member 6- ) i en la farmacocinètica de les estatines (CYP2D6 -cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6- i CYP2C9 -cytochrome P450 family 2 subfamily D member 9- ), l’evidència científica dels quals no està encara demostrada._x000D_ La hipòtesi de la present tesi és que les variants genètiques seleccionades influeixen en l’eficàcia del tractament amb estatines. La confirmació d’aquesta relació permetria millorar la individualització del tractament, duent a terme una medicina personalitzada i cost efectiva._x000D_ S’ha realitzat un estudi prospectiu i multicèntric que ha inclòs 344 pacients i s’ha estudiat la influència de variants genètiques dels gens esmentats en l’eficàcia al tractament amb simvastatina, atorvastatina i rosuvastatina. Les variants genètiques incloses han estat: rs708272 i rs5882 del gen CETP, rs2230806 del gen ABCA1, rs20455 del gen KIF6, rs35742686, rs3892097 i rs5030655 del gen CYP2D6 i rs1799853 i rs1057910 del CYP2C9._x000D_ Per a estudiar la influència genètica sobre l’eficàcia del tractament, es van realitzar models de regressió multivariant que van analitzar la consecució dels objectius terapèutics basats en les concentracions plasmàtiques de c-LDL o colesterol no-HDL (c-NoHDL), així com també la variació percentual en el perfil lipídic post-tractament._x000D_ S’ha comprovat que les variants rs2230806 del gen ABCA1 i rs35742686 del gen CYP2D6 influeixen en la resposta al tractament amb estatines. Els pacients portadors d’aquestes variants tenen menor probabilitat d’arribar als objectius terapèutics per a la concentració plasmàtica de c-LDL o de c-NoHDL. Quantitativament, el genotip TT de la variant ABCA1 (rs2230806) condiciona un descens de c-LDL un 12% menor en el cas de la simvastatina i atorvastatina que els CT o CC. D’altra banda, les variants rs708272 i rs5882 del gen CETP també influeixen en la resposta al tractament amb rosuvastatina, encara que es requereix d’una major grandària mostral per a corroborar aquests resultats._x000D_ També s’ha demostrat que la variant rs20455 del gen KIF6 influeix en la resposta al tractament amb simvastatina i atorvastatina. Concretament, els homozigots de la variant (genotip CC) presenten una disminució un 8,1% menor de les concentracions plasmàtiques de c-LDL o de c-NoHDL, i per tant responen pitjor al tractament hipolipemiant que els pacients amb els genotips TT o CT. En relació a la rosuvastatina, els pacients portadors de la variant genètica després del tractament farmacològic tenen un augment de c-HDL un 22% menor comparat amb els pacients que no tenen la variant._x000D_ _x000D_ Tenint en compte els resultats de la present tesi doctoral, la inclusió de l’estudi de les variants genètiques en la pràctica clínica podria ser de gran interès per a la individualització del tractament amb estatines, aconseguint una millora en la consecució dels objectius terapèutics c-LDL o de c-NoHDL en aquests pacients, la qual cosa permetria reduir, en definitiva, el risc cardiovascular.

Data del Ajut	30 de nov. 2020
Idioma original	Espanyol
Supervisor	Francesca Canalias Reverter (Tutor/a), Ariadna Padró Miquel (Director/a) & Beatriz Candás-Estébanez (Director/a)