Impact of co-mutations and targeted therapy in NPM1 and FLT3 mutated acute myeloid leukemia

Resum

La leucèmia mieloide aguda (LMA) és una neoplàsia hematològica originada en la medul·la òssia amb un panorama genètic complex i un pronòstic altament variable entre pacients. En els últims anys, la combinació d'avanços en estudis moleculars i el desenvolupament de teràpies dirigides han revolucionat aquesta patologia. Tot i així, resten moltes incògnites por resoldre especialment en relació a l'impacte dels patrons de co-mutacions i l'evolució clonal, la seva integració en les escales pronòstiques i les seves variacions en resposta a l'ús de teràpia dirigida. El principal objectiu del present projecte d'investigació és identificar factors pronòstics que permetin predir acuradament l'evolució i el pronòstic dels pacients amb LMA, i a la vegada orientin al clínic en la presa de decisions terapèutiques. En concret, ens hem centrat en l'estudi de pacients amb LMA amb mutacions de NPM1 o FLT3, i en com la presència de mutacions en DNMT3A altera el seu pronòstic. Hem evidenciat que les mutacions de DNMT3A no modifiquen la resposta i supervivència de pacients amb mutació de NPM1 considerats com a favorables segons la classificació ELN-17. En aquests casos és recomanable realitzar un seguiment molt estret de la malaltia residual. A més, hem identificat com un grup de pronòstic especialment advers als pacients amb triple co-mutació de NPM1/DNMT3A i FLT3-ITD amb ràtio al·lèlica elevada. Per altre banda, hem analitzat com la incorporació dels inhibidors de FLT3 han modificat el pronòstic advers llargament establert dels pacients amb LMA i mutacions de FLT3. Per fer-ho, hem analitzat els resultats d'una cohort prospectiva tractada homogèniament abans i després de la incorporació de midostaurina, i hem validat que l'addició d'aquest agent ha millorat la supervivència i ha disminuït les recaigudes dels pacients amb NPM1mut/FLT3mut en tots els seus subgrups moleculars.

Data del Ajut	20 d’oct. 2023
Idioma original	Anglès
Supervisor	Marta Pratcorona Canela (Director/a) & Jorge Sierra Gil (Director/a)