IDENTIFICATION OF TIME- AND SEX-DEPENDENT PATHWAYS INVOLVED IN RENAL ISCHEMIA-REPERFUSION INJURY IN A PORCINE MODEL. LINK TO RENAL CANCER.

Resum

Les malalties renals es deriven de defectes congènits, lesions renals agudes (AKI) o malalties renals cròniques (CKD), entre altres causes. La lesió renal d’isquèmia /reperfusió (IRI), que es troba en moltes situacions clíniques, és una de les causes principals de l’AKI que causen lesions i mort de cèl·lules epitelials del túbul proximal (PTEC). La gravetat de l’AKI i la capacitat de regenerar-se després de la lesió són determinants importants de la morbiditat i mortalitat dels pacients en un entorn hospitalari. Els homes són més propensos a la malaltia renal aguda i crònica i a avançar fins a la malaltia renal en fase final (ESRD) que les dones i actualment s’accepta que els andrògens, i no l’absència d’estrògens, són responsables d’això. S’accepta que la regeneració per PTEC supervivent és el mecanisme predominant de reparació/regeneració després de lesions tubulars isquèmiques al ronyó adult de mamífer. Les PTEC són també el lloc on s’origina el carcinoma de cèl·lules renals de cèl·lules clares (ccRCC) en humans. El ccRCC també presenta diferències de sexe, amb els homes que tenen gairebé el doble de la incidència de les dones a nivell mundial. Això va conduir a la hipòtesi que la regeneració després de lesions renals i el desenvolupament de ccRCC podrien compartir repertoris d’expressió gènica similars. Els andrògens són molt rellevants en el desenvolupament dels ronyons, cosa que suggereix que la regeneració i el càncer en les cèl·lules del túbul proximal poden recapitular, en part, els programes dependents dels andrògens en el desenvolupament del ronyó. En aquest projecte, hem volgut trobar dianes que participin en la regeneració renal i en processos de càncer renal. A més, ens va interessar estudiar la regulació de l’hormona sexual en aquestes vies. Es van realitzar anàlisis detallades de dades transcriptòmiques d’un model porcí d’AKI. Es van determinar gens que expressaven un dimorfisme sexual a tota la IRI i es van validar dianes en mostres humanes. A més, es van determinar els conjunts de gens implicats en la IRI i es van caracteritzar de manera sexual i de temps. Vam trobar que els grups genètics relacionats amb els processos de regeneració eren més actius en les dones que en els homes. A més, la resposta immune a la lesió va ser més gran en homes que en dones. Després, van vincular els processos de regeneració amb ccRCC mitjançant la superposició entre les anàlisis del transcriptomes AKI i ccRCC. A més, hem trobat diferències importants entre els transcriptomes de ronyó de ratolí i de porc després de la lesió renal. Es va establir un model in vitro d’IRI renal i es va permetre validar parcialment les troballes in vivo. Entre d’altres, vam observar que durant la IRI renal, STAT3 està regulat per la fosforilació de diferents residus. Aquest estudi constitueix una caracterització extensiva de les diferències de sexe existents durant la IRI renal. Ofereix una plantilla per caracteritzar més les diferències de sexe en malalties renals a nivell molecular.

Data del Ajut	29 de jul. 2020
Idioma original	Anglès
Supervisor	Ana Maria Meseguer Navarro (Director/a)