Identification of microRNAs as key regulators of lipid metabolism and potential therapeutic targets in cardiometabolic disease

Resum

L'arterioesclerosi és una malaltia inflamatòria crònica caracteritzada per l'acumulació de lípids i elements fibrosos a la paret arterial, la qual cosa dona lloc a la formació de plaques arterioescleròtiques responsables de la majoria dels esdeveniments cardiovasculars. Tot i els avenços en les estratègies de prevenció i tractament, les malalties cardiovasculars continuen sent la principal causa de morbiditat i mortalitat a nivell mundial, amb més de 20 milions de morts a l'any. La seva prevalença segueix augmentant, impulsada per l'envelliment de la població i la presència de factors de risc com la dislipèmia, la hipertensió, la diabetis, el tabaquisme i el sedentarisme. A més, s'ha identificat la hiperhomocisteinèmia (HHcy) com un factor de risc independent en la progressió de l’arterioesclerosi, tot i que els seus mecanismes moleculars continuen sent desconeguts. En els darrers anys, els microRNAs (miRNAs) han esdevingut elements reguladors clau de diversos processos implicats en l’aterogènesi, com ara el metabolisme lipídic, la resposta inflamatòria i la remodelació de la matriu extracel·lular. La seva elevada estabilitat en circulació, juntament amb l’associació entre els seus perfils d’expressió i nombroses malalties, els converteix en potencials biomarcadors i dianes terapèutiques. L’objectiu principal d’aquesta tesi doctoral és caracteritzar els mecanismes funcionals de dos miRNAs en concret —el miR-30d-5p i el miR-125b-5p— en la regulació de l’homeòstasi vascular en el context de l’arterioesclerosi. El primer estudi es va centrar en identificar miRNAs implicats en la progressió de l’arterioesclerosi induïda per la HHcy. Els resultats van revelar una sobreexpressió significativa del miR-30d-5p en el plasma de pacients amb trombosi venosa associada al fenotip HHcy, així com en macròfags exposats a altes concentracions d’homocisteïna (Hcy). Mitjançant un assaig de luciferasa es va confirmar que el miR-30d-5p regula TIMP3, un inhibidor endogen de les metal·loproteinases (MMP) amb un paper clau en la remodelació de la matriu extracel·lular. Tant el tractament amb Hcy com la sobreexpressió de miR-30d-5p en macròfags van induir una disminució de l’expressió de Timp3, un augment de la proteïna MMP-9 activa i una major activitat de les MMP-2 i MMP-9. Per explorar la rellevància d’aquests resultats in vivo, es va generar un model murí induint una HHcy moderada en ratolins deficients en apolipoproteïna E. En aquests animals es van observar plaques més grans, amb una expressió augmentada del miR-30d-5p, una major infiltració de macròfags, una menor expressió del TIMP-3 i una activitat gelatinolítica incrementada, especialment en les femelles. El segon estudi es va enfocar en el paper del miR-125b-5p en el transport revers del colesterol (RCT) i en l’arterioesclerosi. Es va detectar un augment de l’expressió d’aquest miRNA en les aortes de pacients amb malaltia coronària, localitzat principalment en macròfags i cèl·lules musculars llises vasculars (VSMCs). Un assaig de luciferasa va identificar SCARB1, el gen que codifica el receptor scavenger de classe B tipus I (SR-BI), com una diana directa del miR-125b-5p. Es va demostrar que el miR-125b-5p reprimeix l’expressió de SR-BI tant en macròfags com en VSMCs, fet que comporta una reducció de l’eflux de colesterol mediat per les lipoproteïnes d’alta densitat (HDL). A nivell in vivo, la sobreexpressió específica del miR-125b-5p en els macròfags va comprometre l’eficiència del RCT en ratolins alimentats amb una dieta rica en greixos. Aquests resultats reforcen el seu paper en la formació de cèl·lules escumoses i en la retenció lipídica durant l’aterogènesi. En conjunt, aquests estudis destaquen el paper central dels miRNAs en dos processos clau de l’arterioesclerosi: la regulació de la matriu extracel·lular i l’homeòstasi del colesterol, obrint noves perspectives per al desenvolupament de teràpies epigenètiques dirigides contra les malalties cardiovasculars.

Data del Ajut	5 de des. 2025
Idioma original	Anglès
Institució adjudicatària	Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)
Supervisor	Noemi Rotllan Vila (Director/a)