Gene therapy overexpressing Klotho for Amyotrophic Lateral Sclerosis

Resum

La esclerosi lateral amiotròfica (ELA) és una malaltia neuromuscular devastadora que manca de tractaments efectius. Els mecanismes fisiopatològics que condueixen a la degeneració de les motoneurones (MNs) i la denervació muscular són complexos i variats. La clau per a la millora funcional en l'ELA rau en prevenir el desemparament axonal dels músculs, protegir les MNs i fomentar la reinervació. _x000D_ _x000D_ [Alfa]-Klotho (KL) és una cronoquina versàtil amb qualitats neuroprotectores i mioregeneratives, gràcies a les seves propietats antioxidants i antiinflamatòries, i a la seva capacitat de promoure la mielinització, protegir contra l'excitotoxicitat i mantenir la ultraestructura i funció mitocondrial. En aquesta tesi, s'ha explorat el potencial terapèutic de la sobreexpressió de KL tant en el sistema nerviós central (SNC) com en el múscul esquelètic en l'ELA. Amb aquest propòsit, primerament es va identificar una disminució dels nivells endògens de les formes secretada i de membrana de KL en aquests teixits en dos models de degeneració de MNs i atrofia muscular. Posteriorment, es van investigar els efectes protectors de totes dues formes de KL contra l'excitotoxicitat aguda induïda per glutamat utilitzant cultius organotípics de medul·la espinal (SCOCs), revelant una protecció completa de les MNs espinals. _x000D_ _x000D_ Aprofitant els beneficis pleiotròpics de KL, es van dirigir teràpies gèniques basades en vectors virals adenoassociats (AAV) a la medul·la espinal i els músculs esquelètics del model de ratolí SOD1G93A d'ELA per sobreexpressar KL. Mentre que la sobreexpressió en el SNC només té un impacte lleu en la preservació neuromuscular en les femelles, millora la funció motora en tots dos sexes. D'altra banda, augmentar la secreció muscular de KL protegeix les MNs, redueix la reactivitat astrocítica i microglial, i preseerva les unions neuromusculars (NMJ), prevenint així l'atrofia muscular i mantenint la funció neuromuscular. Aquesta intervenció resulta en una millora de la funció locomotora i de la força, un retard en l'inici de la malaltia i una supervivència prolongada. És important destacar que, fins i tot en una etapa simptomàtica, la sobreexpressió muscular de KL frena el declivi neuromuscular i motor progressiu característic dels ratolins SOD1G93A. _x000D_ _x000D_ Finalment, s'han realitzat estudis de transcriptòmica i proteòmica a la medul·la espinal i els músculs gastrocnemis, elucidant els principals mecanismes subjacents als efectes neuroprotectors de KL en l'ELA. En conclusió, els nostres resultats ofereixen evidència contundent que la secreció de KL en els músculs pot promoure una millora funcional en l'ELA, obrint possiblement un nou camí en el tractament d'aquesta malaltia devastadora.

Data del Ajut	28 de febr. 2024
Idioma original	Anglès
Supervisor	Assumpció Bosch (Director/a) & Xavier Navarro Acebes (Director/a)