Evaluación y caracterización de disulfiram como agente antimicrobiano de uso tópico

Resum

Actualment, la resistència antimicrobiana es considera una pandèmia silenciosa i una de les majors amenaces per a la salut a les quals s'enfronta la humanitat. En aquest context, la situació s'agreuja per la falta de descobriment de noves molècules actives. A més, en els últims anys, hi ha un creixent interès pels trastorns infectius de la pell i mucoses, per la seva alta prevalença i morbiditat. Per la qual cosa, és urgent reactivar la recerca i el desenvolupament de noves alternatives en aquestes àrees que permetin fer front a la farmacorresistència i superar les complexes característiques intrínseques a l' aplicació de fàrmacs en aquests teixits. En aquesta Tesi Doctoral, l'objectiu és avaluar i caracteritzar l'acció antimicrobiana de disulfiram en tres formulacions d'ús tòpic per abordar el problema de la resistència antimicrobiana des de diferents perspectives. En un primer estudi, s'ha determinat l'absorció transdèrmica i l'eficàcia in vitro contra sarna i polls d'una combinació de bencil benzoat i disulfiram (Tenutex®), producte comercial d'ús geogràficament restringit que podria ser una alternativa als insecticides estàndards. Es va utilitzar pell humana dermatomitzada per avaluar l'absorció dèrmica mitjançant un mètode validat de cromatografia líquida d'alt rendiment i es van utilitzar queratinòcits HEK001 per avaluar la citotoxicitat. Només un dels actius, el bencil benzoat, va poder permear la pell, però no va mostrar citotoxicitat en cap de les concentracions provades. L'eficàcia del producte es va assajar davant Psoroptes ovis a diferents temps de contacte i enfront de ceps resistents a la malatió d'adults i ous de Pediculus humanis capitis. L'estudi contra sarna va demostrar que l'exposició durant 6 o 24 h del producte eradicava completament el paràsit i, respecte l'activitat pediculicida, va mostrar una eficàcia superior a la del tractament estàndard en polls resistents. En el següent estudi, es va avaluar el reposicionament de disulfiram com a agent antibacterià per tractar infeccions de la pell. Aquest estudi va tenir com a objectiu determinar les característiques biofarmacèutiques del fàrmac i els efectes derivats de la seva aplicació tòpica. Les proves de susceptibilitat van mostrar activitat antibacteriana contra els bacteris grampositius Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes. L'absorció dèrmica no va revelar permeació en la pell de porc i la quantificació del fàrmac retingut en teixit va demostrar concentracions en l'estrat còrni i epidermis suficients per tractar les infeccions. A més, es van realitzar anàlisis de micromatrius i citotoxicitat in vitro per comprendre millor el mecanisme del fàrmac. Aquests estudis van revelar la importància de disulfiram com a quelant d'ions metàl·lics. En el tercer estudi, a més de proposar el reposicionament de disulfiram com a agent antifúngic, es va desenvolupar i optimitzar formulacions alternatives per millorar l' eficàcia dels tractaments administrats per via vaginal. En aquest cas, es van elaborar gels mucoadhesius per a l'administració local del fàrmac. Aquestes formulacions estaven compostes de polietilenglicol i carragenat per millorar les propietats mucoadhesives i prolongar el temps de residència a la cavitat vaginal. Les proves de susceptibilitat van mostrar que disulfiram té activitat contra Candida albicans, Candida parapsilosis i Candida glabrata (Nakaseomyces glabratus). Es van caracteritzar les propietats fisicoquímiques dels gels i es van estudiar els perfils d'alliberament i permeació in vitro amb cel·les de Franz. A més, es va demostrar que la quantitat de fàrmac retingut en l'epiteli vaginal de porc era suficient per tractar la infecció. Atesa la situació d' emergència de resistència als antimicrobians, els resultats obtinguts en les tres publicacions científiques posen de manifest el potencial ús de disulfiram com a agent antimicrobià, demostrant que les formulacions proposades són una alternativa interessant per al tractament en infeccions cutanis i vaginals.

Data del Ajut	16 de nov. 2023
Idioma original	Espanyol
Supervisor	Francisco Fernandez Campos (Director/a), Montserrat Llagostera Casas (Director/a) & Maria Dels Angels Calvo Torras (Director/a)