Estudis bioquímics i genètics en dos grups de malalties metabòliques hereditàries que cursen amb malformacions cerebrals: Defectes Congènits de la Glicosilació i deficiències de Piruvat Deshidrogenasa

Resum

Els Defectes Congènits de la Glicosilació (CDG) y les deficiències de Piruvat Deshidrogenasa (PDH) són dos grups de malalties que afecten a vies molt importants pel correcte funcionament de l'organisme. En tots dos casos, petits defectes ja mostres manifestacions clíniques, que en aquests casos lleus poden arribar a sobreposar-se. Per aquest motiu l'objectiu d'aquesta tesi ha estat millorar i implementar metodologies, tant bioquímiques com genètiques, per l'estudi d'aquests dos grups de malalties, per tal de poder descartar o confirmar aquests defectes, agilitzant el diagnòstic dels pacients. Per això hem millorat les tècniques de cribratge pels CDG, primer implementant l'estudi de les isoformes de la transferrina en gels d'agarosa y finalment, posant al punt dos mètodes semi-automàtics i quantitatius: HPLC i CZE. Aquests nous mètodes permeten una interpretació més objectiva dels patrons d'isoformes de la transferrina i faciliten la detecció de mostres lleument alterades. Hem ampliat les tècniques per l'estudi dels pacients CDG-II, implementant l'anàlisi de les isoformes d'apolipoproteïna C-III. L'aplicació d'aquestes tècniques a l'estudi de pacients ha permès diagnosticar 14 nous pacients amb defectes congènits de la glicosilació. I també definir dues noves causes d'alteració secundària del patró de sialotransferrines: la sepsis bacteriana i la fructosa-1,6-bisfosfatasa. Volem ressaltar la importància de descartar causes secundaries per tal d'evitar un retard en el correcte diagnòstic dels pacients. Degut a la gran importància de la via de la glicosilació, una activitat residual zero és incompatible amb la vida, és per això que hem ampliat el cribratge a fetus amb malformacions ecogràfiques o avortaments espontanis, per intentar detectar les formes més severes de la malaltia. Però estudi de 238 individuos no ha mostrat cap individu afecte de CDG. Per altra banda, hem incrementat i millorat l'estudi molecular de les deficiències de PDHA1, el subtipus més freqüent de deficiència de PDH, y ampliat l'estudi a altres subunitats del complex PDH. Això ens ha permès finalitzar el diagnòstic de 10 pacients amb deficiència en PDH-E1α i diagnosticar els primers pacients espanyols amb deficiències de PDH-E1β i PDH-E3. En conclusió, aquesta tesi ha contribuït a ampliar i millorar del diagnòstic dels CDG i de les deficiències de PDHc, a incrementar el seu coneixement tant bioquímica com genètic i alhora ha desvelat formes clíniques no conegudes d'aquests defectes.

Data del Ajut	3 de nov. 2009
Idioma original	No s'ha definit/desconegut
Supervisor	Paz Briones Godino (Director/a), Antonia Ribes Rubió (Director/a) & Francesc González Sastre (Tutor/a)