Estudi del TCR dels limfòcits de pàncrees i perifèria en la diabetis T1 humana

Resum

Els limfòcits T autorreactius, responsables de la destrucció de les cèl·lules beta pancreàtiques en la DT1, presenten un repertori TCR esbiaixat segons s'ha demostrat al model experimental del ratolí NOD. Per a definir el repertori TCR autorreactiu en la diabetis humana, hem estudiat les poblacions i expansions monoclonals intra-illot d'un pàncrees de debut i les hem comparat amb les de la sang perifèrica i a la melsa del mateix individu. L'estudi de les cèl·lules T intra-pancreàtiques ha mostrat un repertori divers però amb cinc expansions monoclonals per a les famílies gèniques Vβ1, Vβ7, Vβ11, Vβ17, i Vβ22. Mitjançant el -CDR3, s'ha identificant la mateixa expansió monoclonal Vβ22 als illots i a la melsa, i també se n'ha detectat la seqüència en PBMCs. Per a valorar el biaix als TCR, s'ha analitzat 139 seqüències CDR3 de cadena beta de diferents clons infiltrants i s'ha observat una prevalença d'alguns aminoàcids a l' NDN, que indica una restricció allunyada de l'atzar. Les seqüències CDR3 de les cinc expansions monoclonals pancreàtiques (incloent la comú a la melsa) s'ajusten a la restricció en NDN definida a partir dels limfòcits del pàncrees. El sub-clonatge i la expansió in-vitro (amb extracte d'illots i anti-CD3) de l'infiltrat pancreàtic, ha mostrat una alteració del repertori original però ha permès aïllar un clon present a l'infiltrat que expressa un doble TCR i que manté també els paràmetres de restricció definits a l'infiltrat original. El clon V22 s'ajusta a la restricció de -CDR3 establerta a l'infiltrat, i representa la única expansió monoclonal del pàncrees observada a la sang perifèrica i la melsa de l'individu. Aquest clon, es podria haver expandit o acumulat in situ per la presència d'un autoantigen comú en ambdós òrgans i d'aquesta manera es postula que la melsa de l'individu podria contribuir a la perpetuació de la malaltia per expansió o retenció d'alguns clons T autorreactius.

Data del Ajut	5 d’abr. 2012
Idioma original	Català
Supervisor	Maria Merce Marti Ripoll (Director/a)