Estudi de la interacció del pèptid de fusió de la proteina GP41 del VIH amb membranes model

Resum

El Virus de la Immunodeficiència Humana, VIH, és un virus amb envolta de la família Retroviridae. El primer pas en el procés d'infecció del virus és la seva entrada dins de la cèl·lula hoste. En el cas d'infecció de limfòcits T, primer es produeix el reconeixement del receptor CD4 del limfòcit per part de la proteïna gp120 del virus. Aquest proteïna està unida mitjançant interaccions de tipus febles a una altra proteïna de l'envolta lipídica del virus, la proteïna gp41. Aquesta proteïna és la responsable final de la fusió entre la membrana plasmàtica de la cèl·lula hoste i l'envolta lipídica del virus, permetent l'entrada d'aquest últim al citosol de la cèl·lula i iniciant el procés d'infecció. La proteïna gp41 presenta en el seu extrem amino terminal una seqüència molt hidrofòbica i rica en residus de glicina i alanina, la qual cosa fa que sigui conformacionalment polimòrfca, i que es coneix com pèptid de fusió. Un cop produït el reconeixement, la gp120 sofreix un canvi conformacional que es transmet a la gp41, de manera que el pèptid de fusió interacciona amb la membrana del limfòcit, desencadenant el procés de fusió. En el present treball s'ha estudiat la interacció de pèptids de fusió de la proteïna gp41 del VIH amb membranes model. Els resultats obtinguts han permès proposar un model cinètic dels diferents processos que tenen lloc durant la interacció d'aquests pèptids amb membranes model, contribuint de manera remarcable a resoldre una qüestió fins ara controvertida, referent al tipus d'estructura que adopta el pèptid de fusió quan interacciona amb les membranes i que desencadena la fusió. El treball també ha permès determinar la importància del potencial dipolar de membrana, un paràmetre físico-químic de les membranes, en aquests processos així com la importància de la presència de colesterol en les membranes model. Segons els resultats obtinguts, el pèptid de fusió primerament interaccionaria amb la membrana. Un cop unit a aquesta, el pèptid de fusió experimentaria un canvi conformacional, passant d'una barreja d'estructura helicoïdal, desordenada i de fulla ?, a més estrcutura ?, la qual finalment seria l'estructura responsable de la fusió. A més, el pèptid durant la interacció provocaria una desestabilització de la membrana, una agregació de membranes model i una deshidratació de la seva interfície aigua-lípid. El potencial dipolar de membrana, afectaria tan sols al procés d'unió del pèptid de fusió a les membranes, mentre que no afectaria al canvi conformacional ni a la fusió. Aquests últims estarien afectats per la hidratació de les membranes i/o per la seva fluïdesa, tal i com mostren els resultats obtinguts amb el colesterol. Finalment el treball ens ha permès formular la qüestió de si els agregats peptídics amorfs detectats en el cas dels pèptids de fusió del VIH podrien correspondre a un tipus conformacional més general, implicat en d'altres processos amb rellevància biològica, com l'efecte citotòxic dels pèptids amiloïdes relacionat amb certes malalties neurodegeneratives. El conexeixement dels processos moleculars de la infecció vírica podria permetre el disseny de noves estratègies farmacològiques que podrien inhibir la entrada del virus a la cèl·lula.

Data del Ajut	6 d’oct. 2006
Idioma original	No s'ha definit/desconegut
Supervisor	Josep Bartomeu Cladera Cerda (Director/a)