Estratègies d'optimització del tractament de la malaltia de Chagas

Resum

Els tractaments actuals amb benznidazol (BNZ) per la fase crònica de la malaltia de Chagas (MC) presenten nombrosos inconvenients, ja que s'associen a taxes de curació baixes i a l'aparició de toxicitat en més del 50% dels individus, especialment en forma de reacció cutània. Anteriorment, aquestes reaccions s'han relacionat amb la presència de l'al·lel HLA-B*35:05. L'objectiu d'aquesta tesi és optimitzar el tractament actual seguint dues estratègies: per una banda descriure els factors de risc per presentar reaccions cutànies d'hipersensibilitat i confirmar de forma prospectiva la seva associació amb l'al·lel HLA-B*35:05; i per altra banda comparar l'eficàcia parasitològica i la seguretat del BNZ en 3 esquemes terapèutics diferents._x000D_ _x000D_ El primer estudi és un estudi observacional prospectiu que inclou individus en la fase crònica de la MC que acceptaven rebre tractament amb BNZ seguint les guies actuals. Es va genotipar l'al·lel HLA-B a tots els participants. Es va fer seguiment clínic i analític els dies 0, 7, 14, 30 i 60 del tractament. Es van incloure 207 participants. Un 70% eren dones amb una edat mitjana de 45.1 (SD ±9.86) anys, majoritàriament de Bolívia (92.8%). En 102 (49.3%) dels casos es va diagnosticar una reacció cutània. D'aquestes, 48 (46.6%) es van classificar com a lleus, 37 (35.9%) com a moderades i 18 (17.5%) com a severes. Fins a 31 (15.4%) dels individus van haver d'interrompre el tractament de manera definitiva. El sexe femení (OR 4.49 [IC95% 1.62-12.47]), la eosinofília de nova aparició (OR 2.55 [IC95% 1.2-5.43]) i ser portador del grup al·lèlic HLA-B*35 (OR 2.58 [IC95% 1.2-5.51]) eren predictors de reaccions cutànies moderades o severes._x000D_ _x000D_ El segon treball és l'assaig clínic MULTIBENZ, un assaig clínic fase 2b, aleatoritzat, doble-cec que es va dur a terme a l'Argentina, el Brasil, Colòmbia i Espanya. Vam incloure individus adults diagnosticats de MC amb DNA de T. cruzi detectable per qPCR en sang perifèrica. Els participants van ser aleatoritzats utilitzant un esquema d'aleatorització balancejat per blocs i estratificat per país en una proporció de 1:1:1 a rebre 3 esquemes diferents: 300mg/60dies (control treatment; CT), 150mg/60dies (low-dose treatment; LDT), o 400mg/15dies (short treatment; ST). L'objectiu primari era la proporció de participants amb una negativització parasitològica sostinguda mesurada mitjançant qPCR durant el període de 12 mesos de seguiment. L'objectiu primari de seguretat era la proporció d'individus que havien de suspendre el tractament de forma definitiva. Ambdós anàlisis es van basar en la població per intenció-de-tractar. Des de l'Abril de 2017 al Setembre de 2020 es van incloure un total de 245 pacients i després de les exclusions, 234 participants van ser aleatoritzats i inclosos a l'anàlisi: 78, 77 i 79 participants al grup CT, LDT i ST respectivament. Es va observar una negativització parasitològica sostinguda en 42/78 (54%) individus al grup CT, 47/77 (61%) al grup LDT i 46/79 (58%) al grup ST amb una OR de 1.41 [IC95% 0·69-2·88] quan comparàvem el grup LDT amb el CT i una OR 1.23 [0.61-2.50] quan comparàvem el grup ST vs. CT. Un total de 177 (76%) dels participants van reportar algun efecte advers: 62 (79%) del grup CT, 56 (73%) del LDT i 59 (77%) del grup ST. No obstant, les suspensions foren menys freqüents en el grup ST comparat amb el grup CT (2% vs. 14%, OR 0.20 [95% CI 0.04-0.95])._x000D_ _x000D_ D'aquests resultats concloem que els individus portadors del grup al·lèlic HLA-B*35 presenten un major risc de reaccions cutànies moderades o greus sota tractament amb BNZ. A més a més, es conclou també que els 3 règims terapèutics presenten una resposta parasitològica similar, tot i que els nous podrien disminuir la proporció d'efectes adversos i per tant millorar-ne l'adherència.

Data del Ajut	18 de març 2024
Idioma original	Català
Supervisor	Israel Molina Romero (Director/a)