El glioblastoma (GBM) continua sent un dels càncers més letals a causa de les seves altes taxes de recurrència després de la resecció quirúrgica, la radioteràpia i la quimioteràpia sistèmica. L'òxid de grafè (GO) de grau mèdic, gràcies a la seva gran superfície disponible per a la càrrega de molècules bioactives, la seva elevada dispersabilitat en fluids biològics i la seva biocompatibilitat, es presenta com una plataforma portadora prometedora per a l'ús mèdic. Aquesta tesi explora noves plataformes bidimensionals a escala nanomètrica, utilitzant diferents enfocaments que podrien millorar la immunomodulació localitzada i els tractaments d'immunoteràpia. Inicialment, es van desenvolupar plataformes de GO en forma de nanolàmines planes i primes, complexades amb petites molècules immunomoduladores. Les nanolàmines de GO es van complexar no covalentment amb resiquimod (R848), un agonista de TLR7/8 sintètic i aprovat clínicament (tot i que no per a aplicacions oncològiques), obtenint nanoconstruccions planes i estables per a l'administració intratumoral. La caracterització fisicoquímica va confirmar la complexació amb èxit, mentre que els estudis biològics en un model murí GL261 van avaluar la immunomodulació mitjançant la reprogramació de macròfags. La molècula R848 va conservar la seva bioactivitat després de complexar-se amb les nanolàmines de GO, reprogramant eficaçment macròfags de tipus M2 a tipus M1 i inhibint el creixement tumoral a través de la modulació del microambient tumoral. A partir d'aquests resultats, es va dissenyar una plataforma de nanovacuna contra el càncer incorporant lisat cel·lular de GBM (GL261) sobre nanolàmines de GO i GO:R848, seguida d'un exhaustiu anàlisi fisicoquímic i col·loidal. La plataforma desenvolupada va complexar amb èxit antígens derivats de GBM i R848, mostrant una estabilitat fisicoquímica i col·loidal robusta, una interacció proteica selectiva i un potencial prometedor per a l'activació immune, pendent de seva validació in vivo. Seguidament, es descriu l'enginyeria de tecnologies localitzades amb l'objectiu d'eliminar les cèl·lules tumorals residuals després de la resecció. Es van explorar gels de fibrina aprovats per la FDA (per a ús en cicatrització de ferides) mitjançant dues estratègies: a) com a segelladors de les plataformes de nanolàmines de GO, i b) com a matrius per a l'alliberament local d'aquestes plataformes a la zona marginal de la resecció. Es van caracteritzar les propietats mecàniques, morfològiques i fisicoquímiques dels gels. Es van dur a terme investigacions biològiques com a prova de concepte en un model murí post-resecció GL261. Els gels van resultar ser eficaços com a segelladors intracavitaris, retenint les nanolàmines de GO al lloc de la resecció i evitant la seva eliminació, oferint una plataforma prometedora per a la immunoteràpia local postquirúrgica. En canvi, quan es van utilitzar com a matrius d'alliberament, els gels no van aconseguir alliberar GO en el teixit circumdant, fet que els fa inadequats per a una alliberació controlada de les nanolàmines. Finalment, es van modificar les propietats superficials de les nanolàmines de GO mitjançant recobriments per millorar-ne la difusió i l'adherència al teixit, i es van provar en un model cerebral. Paral·lelament, es van explorar estratègies d'aplicació en esprai per millorar la deposició de GO dins la cavitat formada després de la resecció del GBM. El GO recobert en superfície va demostrar propietats adhesives i difusives efectives en models cerebrals, suggerint una estratègia viable per millorar la retenció de les nanolàmines de GO en la cavitat, especialment quan es combina amb l'administració en esprai, que va permetre una deposició uniforme i controlada del material. En resum, aquesta tesi ha explorat diferents enfocaments en el disseny i caracterització de plataformes de nanolàmines de GO amb l'objectiu de millorar el seu ús terapèutic en el GBM, potenciant la immunomodulació del teixit tant en massa com després de la resecció quirúrgica.
Engineering of graphene oxide-based hybrids as platforms for glioblastoma therapy
Despotopoulou, D. (Autor). 4 de set. 2025
Tesi d’estudis: Tesi doctoral
Tesi d’estudis: Tesi doctoral